当一种具有完全自主知识产权的新药上市时，中国距离攻克阿尔茨海默病还有多远？

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随着现代医学的发展，人们发现了阿尔茨海默病(AD)的特征性病理变化:老年斑是由脑β淀粉样蛋白沉积形成的，神经原纤维缠结和神经元丢失是由τ蛋白的过度磷酸化引起的，伴有胶质细胞增殖然而，其发病机制和治疗仍是国际上的难题。

1992年11月2日，具有完全自主知识产权的中国抗阿尔茨海默病新药“甘露糖钠”被国家药品监督管理局批准上市以前，世界上唯一用于阿尔茨海默病临床治疗的药物是美金刚胺和乙酰胆碱抑制剂。在过去的几十年里，大型制药公司在新药研发上投入了大量资金，但大多数都失败了。17年来，这一领域没有新药上市。

，首个针对脑肠轴的国际阿尔茨海默病新药，将为患者提供新的治疗方案。那么，哪些患者可以受益，它能解决多少问题，我们离攻克阿尔茨海默病还有多远？

GV-971在临床试验中的独特性是什么？

甘露酸钠的独特之处是什么？中国科学院上海医学研究所耿美玉课题组发表在《细胞研究》杂志上的一篇论文指出，在阿尔茨海默病的发病过程中，肠道菌群失调导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸异常升高，从而诱导外周促炎辅助T1细胞分化增殖，促进脑浸润，最终导致与AD相关的神经炎症。

研究小组发现，GV-971是一种新的阿尔茨海默氏病治疗药物(正式上市前的试验药物代码)，通过重塑肠道菌群平衡和减少外周相关代谢物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，可以减轻大脑的神经炎症并进一步改善认知障碍。该研究认为，重塑肠道菌群功能是GV-971的独特机制，但GV-971还有其他机制。

2年7月17日018，GV-971临床ⅲ期获得成功，引起国内外极大关注三期临床试验属于疗效确认阶段。可以验证药物对目标适应症患者的疗效和安全性，也是上市前的关键阶段。从耿美玉团队发现GV-971到肖世福团队在上海精神卫生中心完成二期临床试验，到张镇新团队在北京协和医院联合完成三期临床试验，再到国家食品药品监督管理局批准上市，历时22年。

在临床试验中的独特之处是什么？简而言之，在第三阶段临床试验中，甘露酸钠显著改善了轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知功能障碍。与安慰剂组相比，其主要治疗指标认知功能明显改善，具有起效快、认知功能持续稳定改善、安全性好的特点。不良事件的发生率与安慰剂组相当。

GV-971是一种具有独特作用机制的抗阿尔茨海默病药物。除了调节肠道菌群外，其他作用机制仍在研究中。所列的阿尔茨海默病治疗药物在机制上无法与GV-971相比。

重塑肠道菌群以改善认知障碍？

研究发现，肠道菌群失调可能在阿尔茨海默病的发展中发挥作用肠道菌群失调会导致外周血中两种氨基酸(苯丙氨酸和异亮氨酸)的异常增加，从而诱导外周促炎Th1细胞的分化和增殖，并促进其脑侵袭。侵袭大脑的Th1细胞和大脑固有的M1小胶质细胞一起被激活，导致相关神经炎症的发生那么，这些专业术语和阿尔茨海默病之间有什么关系呢？

其中，苯丙氨酸是α-氨基酸之一，是人体必需的氨基酸。然而，在先天性苯丙氨酸羟化酶缺乏的患者中，苯丙氨酸不能羟基化为酪氨酸，因此苯丙酮酸的产量将增加，并且苯丙酮酸将出现在血液和尿液中，从而导致精神发育障碍。异亮氨酸也是人体必需的氨基酸，但亮氨酸摄入过多与糙皮病和维生素A缺乏有关，并可能引起皮炎、腹泻、精神障碍等。饮食中过多的亮氨酸也会增加体内氨的含量，破坏肝脏和肾脏的功能。这两种氨基酸只有适量对人体有益。

什么是

外周促炎Th1细胞？Th细胞主要分为Th1细胞和Th2细胞Th1细胞参与细胞免疫和迟发型超敏反应，而Th2细胞参与体液免疫反应。简而言之，Th细胞在免疫系统中起着重要的作用

大脑中的M1小胶质细胞实际上是一种胶质细胞，相当于大脑和脊髓中的巨噬细胞，是中枢神经系统的第一条也是最重要的免疫防线。

因此，甘露酸钠的抗病原理只是通过重塑肠道菌群平衡和减少外周血相关代谢物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累来减少脑神经炎症和进一步改善认知障碍。

对于甘露酸钠，华盛顿大学的大卫·霍尔茨曼教授写了一篇特别的文章，评论说重塑肠道菌群功能是其独特的作用机制，但不能排除它可能有其他的作用机制。此前对其作用机制的研究也表明，甘露糖钠的前体GV-971可直接抑制β-淀粉样蛋白的聚集和抗炎作用，并具有延缓或阻止病理进展的潜力。然而，β淀粉样蛋白的积累和神经炎症都与阿尔茨海默病的早期病理特征有关。

严重老年痴呆症患者的曙光在哪里？

理论上，一种新药在被批准后可以进入临床。也就是说，患者将很快能够使用药物甘露酸钠。但是，具体时间取决于企业生产和医院采购的速度。应该强调的是，甘露糖钠胶囊是处方药，必须在医生开出处方后使用。

此外，肝露钠胶囊目前的状态为“有条件批准”，即国家药品监督管理局要求其上市后，应继续开展药理机制和长期安全性及有效性的研究。这不是对它的“特殊照顾”。事实上，所有新药在上市后都必须继续提供长期的安全性和有效性信息，并进一步研究其作用机制。

前面提到甘露聚糖钠胶囊适用于轻中度阿尔茨海默病，那么重症患者的曙光在哪里？胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体非竞争性拮抗剂美金刚目前可用作重症患者的治疗药物。从GV-971的三期临床结果来看，对阿尔茨海默病患者的疗效更为明显，因此不排除对重症患者有效的可能性，但需要进一步的临床研究来证实普通人仍需在医生的指导下进行规范化治疗。

作者:王涛(作者是GV-971新药研发临床研究项目的主要专家之一，上海市精神卫生中心副主任医师)< p>

编辑:李

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