桐油的作用_借鉴：细胞因子风暴在病毒感染中的作用及防治

细胞因子风暴在流感病毒感染中的作用及预防研究:流感病毒(流感病毒)感染具有较高的发病率和死亡率，其感染的严重程度与以病毒引起的过度炎症反应为特征的细胞因子风暴密切相关

流感病毒(流感)是一种严重威胁人类健康的呼吸道疾病。流感病毒感染后，体内促炎细胞因子水平显著升高，导致宿主产生免疫反应，即“细胞因子风暴”，可导致肺部感染、水肿、呼吸衰竭等多器官损害。感染者具有较高的发病率和死亡率，尤其是感染禽流感病毒的患者死亡率高达50% ~ 80%

1细胞因子

细胞因子是由免疫原、有丝分裂原或其他刺激物诱导的多种细胞产生的低分子量(Mr)可溶性蛋白质，具有调节先天免疫和适应性免疫、造血、细胞生长和受损组织修复等多种功能。细胞因子可分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子家族、集落刺激因子、趋化因子和生长因子等。许多细胞因子在体内相互促进或制约，形成一个非常复杂的细胞因子调节网络。细胞因子通过旁分泌、自分泌或内分泌发挥作用，并具有多效性、重叠性、拮抗性和协同效应。细胞因子和其他免疫分子一样，也是“双刃剑”。它们不仅能起到免疫调节作用，而且在一定条件下还能参与各种疾病的发生。

2细胞因子风暴

近年来，在感染H5N1禽流感病毒的患者中观察到的细胞因子风暴现象引起了公众和科研机构的极大关注。一般认为，促炎细胞因子的过度或不受控制的释放是指在生物体被微生物感染后，体液中各种细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-12、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素-8等迅速大量产生的现象。细胞因子风暴与多种传染性和非传染性疾病相关费拉拉等人在1993年首次提出了“细胞因子风暴”的概念，但在很大程度上，由于2005年H5N1禽流感病毒感染，这一概念进入了公众视野，并从那时起在各种科学文献中广泛出现。

3细胞因子风暴在流感病毒感染中的病理变化

趋化因子和细胞因子是“免疫系统的信使”，在免疫应答的协调和控制中发挥重要作用。这种平衡的改变可能导致不受控制的肺部炎症反应，导致多器官衰竭。香港大学和越南的医学研究人员分别从1997年在香港死于禽流感的一名患者(H5N1 /97)、2004年死于禽流感的两名越南患者(H5N1 /04)和一名季节性流感患者(H1N1)中收集了病毒株。他们用这些病毒感染了从非流感患者收集的肺组织样本。通过定量逆转录聚合酶链反应和酶联免疫吸附法测定细胞内细胞因子和趋化因子的水平，发现感染H5N1禽流感病毒的细胞的炎症蛋白水平比感染人流感病毒H1N1的细胞高10倍以上。流感病毒感染中枢神经系统引起的细胞因子风暴与免疫病理损伤有关流感病毒H1N1和H3N2可在感染星形胶质细胞后诱导正常胶质细胞趋化因子和促炎性细胞因子的转录水平显著上调，从而触发细胞因子级联反应甲型H1N1流感大流行于2009年爆发。在深圳的1200多名确诊感染患者中，有3名年轻患者死于重症肺炎。其中，2名男孩出现神经系统并发症，细胞因子风暴似乎是疾病的一个重要原因感染流感病毒的儿童可引起全身性细胞因子风暴，可导致失血性休克、急性坏死性脑病、严重并发多器官功能衰竭(MOF)和弥散性血管内凝血(DIC)，死亡率高。秋山等人报道了一例由女性感染甲型H1N1流感引起的血栓性微血管病并发症患者在循环系统中产生显著高比例的血管性血友病因子。原因可能是流感介导的细胞因子风暴诱导血管内皮细胞释放大量vWF多聚体，机体在微循环产生的高剪切应力下形成血小板血栓

4细胞因子风暴在流感病毒发病中的致病作用

细胞因子风暴涉及内皮细胞、浆细胞样树突状细胞、上皮细胞、胶质细胞、巨噬细胞和CD8+T细胞在流感病毒感染过程中的致病作用此外，可溶性蛋白酶和补体系统也参与其中并发挥重要作用。

4.1内皮细胞流感病毒感染导致内皮细胞释放大量细胞因子。这种细胞因子风暴是预测发病率和死亡率的重要指标感染禽流感病毒H5N1的患者肺部的严重炎症可能是由H5N1感染引起的免疫系统细胞因子风暴、宿主在感染过程中缺乏对细胞因子释放的控制或细胞受体存在的替代物引起的。为了研究它的生产途径，特雅罗和其他研究人员使用遗传和化学方法来研究细胞表面受体S1P1。已经证实，肺内皮细胞在细胞因子风暴的产生中起重要作用，并且是细胞因子风暴的调节中心。控制血管壁内皮细胞S1P1受体时，会影响细胞因子的释放因此，研究人员发现了流感病毒使受感染者严重生病甚至死亡的机制。他们认为细胞因子风暴可以预测病毒感染过程的发病率和死亡率，并被认为是1918-1919年世界流感以及最近爆发的猪流感和禽流感的主要原因。越来越多的证据也支持内皮细胞在这些过程中的重要作用。几乎所有H5N1禽流感病毒诱导的基因都依赖于NFκB信号通路的功能经典的NF-κB信号通路调节大多数炎性细胞因子的诱导，特别是体内针对H5N1禽流感病毒的主要免疫应答。核因子-κB的激活是干扰素-β表达和干扰素依赖基因表达的瓶颈。p50亚单位的缺失导致核因子-κB调节的细胞因子和趋化因子[12的表达显著降低，这可以被证明。

4.2浆细胞样树突状细胞(pDC)浆细胞样树突状细胞(pDC)由于其独特的能力，在参与细胞因子风暴的细胞中也发挥非常重要的作用PDC细胞可以分泌大量的1型干扰素(IFN)，因此一方面，PDC细胞可以在细胞因子风暴的发病机制中发挥作用，另一方面，PDC细胞也可能参与限制病毒复制的早期抗病毒反应。PDC是已知的唯一通过体外感染猪瘟病毒产生干扰素-α的细胞类型。它在感染早期伴随着炎性细胞因子风暴，并且被病毒感染的猪的血清显示高水平的干扰素-α。Npro是主要的靶细胞病毒蛋白，通过下调干扰素调节因子3来抑制1型干扰素的诱导

4.3上皮细胞在抗流感病毒的先天免疫和获得性免疫中起着非常重要的作用。甲型流感病毒可在人类上皮细胞增殖和感染后产生炎性细胞因子/趋化因子的细胞因子风暴Phung等人在体外研究感染甲型H1N1流感病毒(PR-8) 1(非结构蛋白1 (NS1)质粒)的A549上皮细胞时发现，肿瘤坏死因子-α的调节在上皮细胞被感染后首先被激活。定期激活正常的T细胞表达和分泌因子(受激活正常的T细胞表达和分泌的调节，RANTES)的产生，接着是增加浓度的白细胞介素-6、白细胞介素-8、单核细胞趋化蛋白-1和干扰素，随后，用病毒NS1质粒转染的细胞在髓过氧化物酶(MPO)系统中产生大量的白细胞介素-8和单核细胞趋化蛋白-1。表明NS1蛋白作为甲型流感病毒唯一的非结构蛋白，在病毒的复制和毒力中起着重要作用。尽管NS1能减弱上皮细胞感染引起的细胞因子风暴，但它可能诱导细胞内存在MPO系统的细胞因子风暴。

4.4儿童感染流感病毒后，在鼻咽上皮细胞中复制的病毒可破坏嗅粘膜，并通过嗅觉神经系统进入大脑病毒和神经胶质细胞之间的直接相互作用，或由病毒刺激神经胶质细胞引起的中枢神经系统中炎性细胞因子，特别是肿瘤坏死因子-α的产生和积累肿瘤坏死因子-α诱导线粒体呼吸衰竭。细胞因子风暴导致神经细胞损伤和星形胶质细胞凋亡。最终，血脑屏障被破坏并发展成系统性细胞因子风暴，导致多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血

4.5季节性呼吸道流感和巨噬细胞和CD8+T细胞的高致病性病毒株引起的过度炎症反应将增加宿主的发病率和死亡率，其特征是大量单核细胞和/或巨噬细胞浸润产生有害的细胞因子风暴[18]甲型H5N1病毒是人和动物体内各种细胞因子和趋化因子(肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、干扰素-α/β、白细胞介素-6、白细胞介素-1、巨噬细胞集落刺激因子-1、免疫球蛋白、免疫球蛋白-10、单核细胞趋化因子-1、RANTES、白细胞介素-8)的非常强的诱导剂。巨噬细胞和CD8+T淋巴细胞是细胞因子风暴的免疫细胞。它们主要产生细胞因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和干扰素-γ已经发现，一些病毒基因的突变，例如非结构蛋白1 (NS1)、聚合酶碱性蛋白2(多分子碱性蛋白2)、血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)，可以通过增加病毒复制速度、组织嗜性、增加系统侵袭性和促进宿主对病毒反应的耐受性来刺激细胞因子风暴。巨噬细胞通过分泌模式识别与甲型流感病毒核糖核酸结合的受体NLRP3，形成信号蛋白复合物(也称为炎性小体)，激活半胱天冬酶-1，促进细胞分泌促炎因子白细胞介素-1b和白细胞介素-18，并促进组织中的中性粒细胞和巨噬细胞聚集并与炎症反应但是，如果炎症反应太强，导致细胞因子风暴，就会造成严重的组织损伤或死亡感染甲型流感病毒的白细胞介素-15敲除小鼠的死亡率降低，表明白细胞介素-15依赖性CD8+T细胞至少部分参与了甲型流感病毒引起的急性肺炎的发病机制

4.6“流感病毒-细胞因子-蛋白酶”循环的胰蛋白酶血管内皮细胞是血管通透性增加和多器官衰竭的重要机制之一。严重流感可导致临床表现，如细胞因子风暴、水肿和多器官衰竭感染甲型流感病毒后，肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和白细胞介素-1β病毒的血凝素加工蛋白酶和胰蛋白酶水平增加，病毒复制和肺、脑血管通透性显著增加等。胰蛋白酶介导病毒血凝，这是病毒入侵和多周期复制的关键。胰蛋白酶上调通过其受体PAR-2触发细胞功能的调节，例如增加钙动员和线粒体膜通透性，抑制三磷酸腺苷的产生和紧密连接蛋白-1的损失严重流感患者的线粒体功能障碍很容易导致能量危机和血管通透性增加。

4.7补体系统一些学者提出补体是炎症反应的中心如果补体系统过度激活，身体将产生强烈的炎症反应或组织损伤，导致病理过程。事实上，流感病毒本身对流感导致的死亡率几乎没有影响。然而，病毒诱导的“细胞因子风暴”产生过度的免疫反应，这可能导致肺组织炎症和致命的肺组织损伤，从而增加流感死亡率研究证明，流感病毒引起的肺组织炎症损伤与补体激活密切相关。

5细胞因子风暴相关的流感病毒感染过去防治流感病毒感染基本上依靠接种疫苗、使用抗病毒药物，但在预防和治疗伴随细胞因子风暴的流感病毒感染中，免疫抑制剂的使用和其他手段的综合应用越来越受到重视

5.1鞘氨醇类似物

细胞因子风暴在各种病毒、细菌和免疫疾病的病理机制中起作用。一种可能的方法是限制宿主对由流感病毒感染引起的高发病率和高死亡率的免疫反应。然而，以往的治疗方案，如使用药物皮质类固醇，来全面抑制宿主的免疫反应，在很大程度上，效果并不理想因为抑制细胞因子不能防止死亡，它会干扰宿主控制病毒复制的能力。使用鞘氨醇

5.5寡核苷酸

鉴于H5N1禽流感病毒感染的高死亡率，迫切需要开发新的广谱抗感染防治药物金等设计并筛选了抗聚合酶碱性蛋白2( PB2)的寡核苷酸，用于抑制H5N1流感病毒的繁殖在MDCK细胞中，血凝试验、噬斑形成和病毒核糖核酸表达的检测证明核糖核酸寡核苷酸能有效抑制病毒复制与单独使用免疫调节剂塞来昔布或PB2寡核苷酸相比，在小鼠感染模型中，联合使用PB2寡核苷酸和塞来昔布可显著降低小鼠的病毒载量，调节细胞因子分泌，并改善肺损伤和动物存活。

5.6补体抑制剂

作为补体是一种生理防御和病理损伤介质，系统抑制可能导致包括感染在内的副作用。因此，抑制补体激活可以显著减少肺组织的炎症损伤张等以CR2为靶向载体，为补体激活位点设计了靶向补体抑制剂。补体抑制剂如CD59和Crry特异性抑制炎症部位的补体活化，从而抑制局部炎症反应通过体内和体外试验检测CR2-CD59和CR2-Crry靶向补体抑制剂的融合表达和生物活性。CR2靶向补体抑制剂用于治疗小鼠流感病毒肺炎模型。以PBS为对照组，观察小鼠存活率和肺组织损伤情况，评价CR2靶向抑制剂对流感病毒肺炎的治疗作用。结果表明，CR2靶向补体抑制剂有望成为治疗病毒性肺炎的理想药物。

5.7对抗由流感引起的细胞因子风暴的其他方法

报告证实，用多粘菌素B固定化纤维(PMX-DHP)治疗的患者、由流感病毒感染引起的细胞因子风暴和由全身炎症反应综合征(SIRS)引起的低氧血症立即得到改善。紫外线照射和维生素D可以减少炎性细胞因子的产生，抑制H1N1病毒感染引起的细胞因子风暴，减少继发细菌感染和死亡。结果表明，百日咳博德特氏菌(BPZE1)能显著减轻肺部炎症和组织损伤，减少中性粒细胞浸润，大大抑制促炎介质的产生，为流感病毒感染的治疗提供了一种潜在的选择H5N1禽流感疫苗的研发也受到极大关注。此外，血浆置换在抢救与2009年甲型H1N1流感相关的呼吸衰竭和治疗血液动力学休克方面也很有效。亚低温可稳定免疫活性和脑水肿，保护大脑，治疗由流感病毒感染引起的急性脑病和脑炎。

6展望

近年来，细胞因子风暴对流感病毒感染的影响已得到广泛研究，其调节和免疫功能也取得了很大进展。然而，流感病毒感染导致高死亡率的具体机制尚未阐明。同时，对抗流感病毒和抑制细胞因子风暴的药物和方法仍需研究。因此，更深入地研究细胞因子风暴在流感病毒感染中的机制及其功能调控措施，以及联合应用免疫抑制剂和抗病毒药物等手段来对抗流感，将为疾病的预防和治疗提供积极的帮助。