国产纳米脂质体突破批量生产瓶颈

记者唐唐张野

人们生病时经常要用水服药。然而，药物进入人体后到达指定位置、停留时间更长、吸收更好以及避免“友军火力”并非一帆风顺

在过去的20年里，越来越多的新型纳米药物制剂涌入市场，载体中被称为“小笼子”的纳米脂质体应运而生这种由纳米大小的脂质双层形成的囊泡可以包裹药物，毒副作用大，稳定性差，降解快。通过与细胞膜融合，携带的药物集中在病灶处，实现靶向给药，同时可以提高疗效，降低毒性，增强稳定性。

日前，东南大学的顾宁教授带领团队突破国外技术壁垒，攻克纳米脂质材料的关键技术。他建造了中国第一条、世界上最大的脂质纳米粒生产线，并获得江苏省科技进步一等奖。

那么，这个纳米级的“小”如何承担“包装”和“运输”一站式服务的重任呢？除了纳米脂质体在药物载体中的巨大潜力外，还有什么其他未知用途？

被称为“返老还童”的秘密武器。

脂质体的形成是由于一种叫做磷脂的物质的自组装特性。磷脂是一种两亲物质，一端亲水，另一端亲油。由于其分子构型的特殊性，磷脂在水中自发地组装成双分子膜的结构，包围了它的一部分，通常称为“囊泡”最早的脂质体

是在水中自然形成的在科学家发现它的特殊能力后，他们试图通过人工方法合成磷脂化合物，以达到大规模生产的目的。脂质体的直径通常是几十纳米到几十毫米，“纳米脂质体”是纳米大小的脂质体。

脂质纳米材料的膜结构非常接近细胞膜，为药物的输送和吸收提供了便利。因此，脂质体可以包裹活性成分并将其引入细胞，使活性成分容易进入细胞。

归因于许多常见药物中的脂质体。例如，抗肿瘤药物、靶向网状内皮系统药物、蛋白质和核酸药物、抗菌药物、抗炎激素药物等。此外，基于脂质体的药物“皮肤不太脆弱”可以以任何方式给药，包括静脉注射、皮下和肌肉注射、口服、肺部给药和皮肤给药

”脂质体的大小与给药途径和药物释放速率有关，但纳米脂质体作为药物载体具有明显的优势。顾宁教授告诉记者，以柔红霉素脂质体为例，其粒径为60-120纳米。由于其粒径小，进入血液循环后不易被网状内皮系统的吞噬细胞识别，因此可在血液循环中长时间停留。同时，该药物制剂没有明显的心脏毒性

近年来，越来越多的纳米脂质体药物涌入国际市场，成为世界上发展最快的高端药物制剂之一。纳米脂质体不仅显示了其在制药工业中的才能，而且在化妆品中充当了专业的“信使”。它能很好地保持化妆品的活性，让生长因子和其他成分更快、更完全地进入角质层，从而增强细胞修复能力。因此，脂质体包封被称为“返老还童”的秘密武器

亲水性亲水性“两亲性”增加了生产难度

近年来，智能、多功能的纳米脂质体几乎成为国际制药领域的“网络红”

目前，全球共有29种纳米脂质体药物获准上市此外，87种纳米脂质体药物处于临床研究阶段，132种纳米脂质体药物处于临床前研究阶段。其中，有13种纳米脂质体药物获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准

与之形成鲜明对比的是，我国只有三种纳米脂质体药物获得了生产批准文件，即注射用紫杉醇脂质体、盐酸阿霉素脂质体和注射用两性霉素B脂质体。

和10年前，我国相关药品和化妆品还是一片空白。中国人没有接触过这类药物和化妆品，因为当时脂质纳米材料的关键技术掌握在外国人手中。

纳米脂质体药物在国际市场上的市场份额逐年增加，而中国在该领域的产业化发展缓慢。“原因之一是纳米脂质体药物所需的脂质纳米材料完全是进口的，其价格远远超过原料药本身的价格；二是国产脂质体药物制剂的质量、纯度和稳定性有待提高。第三，脂质纳米材料的组装技术和脂质纳米药物的制备技术要求高，难度大。”顾宁教授告诉记者

7年，当脂质体首次用作药物载体时，由于其极其不稳定的结构和低的药物包封率，它们一度被忽略。随着对脂质体研究的深入，存在的问题得到了初步解决。20世纪90年代初，经济高效的抗真菌和抗癌药物脂质体产品相继投放市场，极大地促进了脂质体的研发。

脂质纳米材料具有独特的亲水性和亲脂性，使得在同一药物中同时加入亲脂性亲水药物和活性成分成为可能

，然而，研究人员也发现脂质纳米材料的“两亲性”是一把“双刃剑”，这不仅为药物装载提供了便利，也增加了大规模生产的难度因此，脂质纳米材料的制备过程复杂，难以除去杂质和纯化中间体和产物，从而难以实现大规模生产。

“风吹两面倒”也是从宝

制备纳米脂质体的原料。然而，如果一个人不能掌握方法，他就不能生产出合格的纳米脂质体。

制备良好的脂质体具有磷脂双分子壳，非常类似细胞膜的结构，体积非常小，直径基本在150纳米以下，有利于活性物质的渗透。

实现了脂质纳米材料的本地化，合成过程尤为重要。为此，顾宁教授的团队提出了一种合成和纯化脂质纳米材料的创新新工艺。通过自制的分离填料和自制的分离纯化技术，实现了高纯度脂质纳米药物载体材料的产业化。

脂质纳米材料一端亲水，另一端亲油。它看起来像一个“风吹来，两边都倒”的秋千。如何使用它也很重要。经过反复实验，研究人员终于找到了一个“聪明的计划”“我们创造性地将油溶性药物放在亲油性外层，水溶性药物放在亲水性内层，充分发挥药物的作用，真正做到扬长避短”顾宁教授说道

据顾宁教授介绍，他们开发的脂质纳米材料合成纯化新工艺采用“一锅法”反应制备关键中间体，收率提高了一倍。同时，采用脂质体协同技术突破甘草酸药物磷脂复合物组装的关键瓶颈。甘草酸二铵与脂质材料磷脂酰胆碱复合形成脂质复合物，大大提高了甘草酸的亲脂性，使其更容易通过消化道的多种膜结构进入血液循环，有效解决了甘草酸口服生物利用度低的问题。

项目成功后，国产脂质纳米材料的价格大幅下降，大大降低了脂质体药物的整体成本此外，脂质纳米粒技术已广泛应用于国内一线化妆品公司，并在制备具有美白、抗衰老和抗皱功能的化妆品中发挥了重要作用。