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编者按
“战争流行病”是人类与病毒的较量，也是科学研究与时间的较量。自从新型冠状病毒(COVID-19)疫情爆发以来，广大科研工作者全力以赴解决关键问题。广大医务工作者科学用药，挽救了更多的生命。截至3月4日，我国治愈的人数已超过49000人与此同时，公众强烈期望特定药物能尽快上市。本期邀请全球健康药物研发中心主任、清华大学药学院院长丁胜阐述抗病毒药物的研发，并解释新药研发的概念、方法和规律。
新药的研发有一套严谨的逻辑和科学的机制。全球健康药物研发中心(GHDDI)于2016年在北京成立。这是一个由比尔·盖茨、梅林达·盖茨基金会、清华大学和北京市政府共同赞助的独立运作的非营利性新药研发机构。通过汇集世界顶尖资源，充分发挥中国的独特优势，建设世界领先的新药研发和转化创新平台，我们致力于解决包括中国在内的发展中国家面临的重大疾病挑战。今年，我们还为中国抗病毒药物的研发做出了重要贡献。今天，公众强烈希望一种特定的药物能尽快上市。那么，如何科学地开发新的抗病毒药物呢？
医务人员在一线工作新华社发布
新型冠状病毒药物开发战略
开发新药没有捷径可走。通常需要至少10年的研发周期和10亿美元的投资来开发一种全新的药物，直到它最终获准上市。同时，新药研发的风险高，失败率高，这是一条漫长而棘手的道路。新型冠状病毒的药物研发(包括临床试验)也是一个完整而严谨的科学研究体系，有其自身特定的科学规律和严格的逻辑作为后盾。新型冠状病毒
的流行来势凶猛。临床上急需做出快速反应并找到有效的治疗方案同时，人类和病毒之间的斗争是一场持久战。在新型冠状病毒药物的研发中，研究者应同时兼顾短期和中期。
短期研究重点:面对突发疫情，时间是关键采用“老药新用”的研发策略，即在一定的安全保证下，进一步验证至少已完成临床一期的药物，可以节省临床前和部分临床研究时间，大大缩短药物研发的时间和成本，是应对突发疾病、快速缓解当前疫情最有效的药物研发方法。
中长期研究重点:研究和开发针对不同人群的具有良好病毒活性和选择性的创新疗法，以及相应的保护性治疗措施是今后防治的关键同时，有必要将耐药性的发生及其影响降至最低，以保持这些药物的疗效。
医务人员正在工作新华社发布
对抗新冠状病毒。什么潜在疗法
潜在的抗冠状病毒疗法可分为两种类型:一种是直接针对新型冠状病毒，另一种是以人为本由于病毒必须进入宿主细胞进行复制才能发挥作用，因此在设计抗病毒药物时，可以在病毒侵入宿主细胞并完成生命周期时，在病毒和细胞受体相互作用、基因复制、转录和翻译的过程中对一系列靶标进行研究和开发。除了上述针对病毒的药物研发之外，还可以以人体为导向，寻找针对病毒引起的机体免疫反应的治疗药物。在病毒感染的早期阶段，通过激活干扰素或先天免疫受体来对抗病毒，可以适当地提高/激活人体自身的免疫力。对于患有严重晚期/高免疫疾病的患者，由于患者自身免疫系统的过度攻击，可考虑使用免疫抑制药物或机制进行调整。此外，它还可用于治疗宿主和病原体相互作用的机制/目标。目前，疾病的主要治疗方法包括小分子靶向药物、生物大分子药物、基因治疗、细胞治疗、中药治疗和医疗器械等。新冠状肺炎治疗的潜在应用如下
化学小分子靶向药物:小分子靶向药物是目前有望用于治疗新冠状病毒的药物类型之一。现在，许多小分子药物已经进入临床试验阶段，它们对新冠状病毒的有效性和安全性需要进一步验证。
I类:蛋白酶抑制剂
洛匹那韦/利托那韦片(商品名:Crestrovir)，一种针对艾滋病病毒开发的抗病毒药物，能有效抑制蛋白酶在病毒复制和病毒功能过程中的重要作用，从而干扰病毒的组装过程，使其无传染性，最终防止病毒感染。低剂量利托那韦可抑制洛匹那韦的肝脏分解代谢，达到提高洛匹那韦生物利用度的效果。因此，两种蛋白酶抑制剂的组合可以有效提高抗病毒治疗效果。艾滋病毒和新冠状病毒的蛋白酶活性相似，但目标结构不同。因此，这种药物是否真的对新的冠状病毒有效仍需要通过严格的临床验证，必须谨慎使用。
二类:核糖核酸依赖型核糖核酸聚合酶抑制剂
雷得昔韦(GS-5734)，一种由吉利公司开发的核苷类似物，是一种广谱抗病毒药物这种药物已经被用于临床试验来对抗埃博拉病毒感染，但结果并不令人满意。拉地韦通过抑制病毒核糖核酸的复制作用于逆转录酶抑制剂，从而达到抗病毒的效果。先前的研究已经证实，瑞奇威对非典和中东呼吸综合症有效。基于新冠状病毒的催化位点结构与非典和MERS的催化位点结构之间的相似性，可以推断该药物对新冠状病毒的靶向性也可能是有效的。目前，里奇韦公司的第三阶段临床试验已经开始，预计将于今年4月底完成
另一种RdRP抑制剂Fabila Wei(原名Fapipiravir，Fapiravir)是一种上市的广谱抗病毒药物，对严重流行性感冒及耐药患者有较好的治疗效果。它还能有效防止病毒在宿主细胞中的复制。目前，正在进行新冠状病毒的临床研究。
第三类:靶向宿主的抗病毒药物
除了上述两种药物外，还有一类小分子药物可以调节新冠状病毒与宿主的相互作用，有效抑制病毒通过靶向宿主侵入人体细胞，可能还具有一定的治疗潜力这些药物包括氯喹，一种已经在临床上使用了70多年的抗疟药物，用于治疗自身免疫性疾病的羟氯喹，以及为流感病毒开发的Abidor。这种药物针对的是病毒侵入人体细胞和细胞融合之间的靶点，其安全性也在一定程度上得到保证。基于当前临床治疗的迫切需要，此类药物已被纳入第六版诊断和治疗计划。
生物大分子药物:这些药物在体内具有高特异性、强持久性和顺应性，但其生产成本高，而且由于它们只作用于细胞膜和膜外，不能进入细胞，因此靶向性有局限性。目前，在新冠状病毒的研究中还没有发现相关的特异性抗体，并且已经进行了临床试验。同时，中和抗体可以从一些患有新的冠状肺炎的康复患者的血浆中提取，这些患者具有足够浓度的有效抗体以去除潜在的有害成分，其可以用于治疗危重患者，但是不太可能大规模推广。
基因治疗是近年来发展起来的一种疾病治疗方法，通常是通过转基因来弥补缺失的基因或增强基因功能。现在已经开发了许多方法，例如精确的基因编辑。然而，目前还没有针对新冠状病毒的基因疗法。这种方法通常针对慢性和长期的病毒感染，例如人类细胞的基因编辑，从而导致病原体丧失其感染细胞的能力，或者通过核糖核酸干扰抑制病毒基因表达等。
细胞疗法也是近年来发展起来的一种疾病疗法。细胞治疗方法之一是补充或替换缺失的细胞，如使用干细胞。另一种是通过移植细胞分泌的细胞因子来调节身体的免疫力。这种方法不补充或替换细胞，然后移植的细胞将消失。此外，移植的细胞可以靶向特定的有害细胞，例如通过癌细胞识别和消除癌细胞细胞疗法已被研究用于治疗新的冠状肺炎，如间充质干细胞的免疫调节。将来，特定的干细胞也可以考虑用于组织修复和再生。来源于干细胞的器官样器官可用于疾病模型的建立和药物筛选等。
保护性“治疗”方法:从长远来看，研究人员不仅需要考虑如何用药物治愈感染后的患者，还需要考虑如何防止人们被病毒感染。保护性治疗是对健康人进行药物干预的一种方式，但其安全性要求很高例如，疫苗是一种常见的保护性治疗。此外，它还包括抗病毒药物保护和免疫调节保护。随着技术的不断进步，疫苗研发的速度也越来越快，但研究的风险仍然很大。即使在动物实验完成后，也有感染加重而不是保护人群的情况。因此，仍然需要严格的临床安全性和有效性评估。抗病毒药物的安全性和有效性确定后，有选择地对这些药物进行保护性临床试验也具有重要意义。此外，在疫情结束后，可能会出现诸如资本投资不足和大规模生产技术成本等问题。它需要几个月甚至几年才能投入市场。
医疗器械治疗:除药物治疗外，依赖医疗器械的呼吸支持治疗，如氧疗、有创机械通气、体外膜肺氧合(ECMO)、循环支持等治疗方法也在新型冠状病毒重症和危重患者的治疗中发挥了重要作用
中医治疗:心源性肺炎属于中医“流行病”范畴，其研究思路与西医不同。它不是针对一个明确的目标，而是通过一种系统的方法来治疗疾病。通过对患者的深入观察和治疗，在总结和分析全国各地中医诊疗方案的基础上，梳理和筛选全国各地的治疗经验和有效方剂，通过严格的临床试验来判断中药的有效性和安全性。
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来指导临床用药治疗生命
目前，还没有官方认可的针对新冠状病毒的特定药物。大多数潜在的治疗方案仍处于临床试验阶段，其效果仍需进一步观察和验证在特定药物出现之前，人们在临床用药中还能做什么？
是药物研发的必要过程。如果没有对药物的适应症、安全性和有效性进行充分的验证，就有大规模使用药物的巨大风险。
然而，临床试验也面临许多挑战。以“随机、对照、双盲”为特征的RCT(随机化对照试验)是现代医学验证药物疗效的“黄金标准”。但与此同时，它也面临着许多挑战，如时间、临床设计的严谨性、不合理的控制选择和随机分组、样本量不足、变量控制不足、临床结果指标不确定、伦理问题等。从而损害临床研究证据的质量，造成病例资源的浪费，甚至可能影响患者的治疗。
在这种情况下，利用现实世界的证据，通过回顾性队列研究和病例对照研究，我们可以更多地观察患者的表现，进行初步判断和数据整合，补充RCT试验，初步判断某一种药物是否可能有效，帮助临床试验制定者改进和优化试验设计，从而增强临床试验结果在现实世界中的可外推性
同时，临床试验必须严格遵循既定的研究策略，规范、科学、有序地发展然而，疫情形势紧迫。在没有临床试验来验证特定药物的可获得性的情况下，诸如“超标签使用(指已经上市的药物，在其批准的适应症之外使用)”和“同情使用(指不上市的药物，在特殊情况下用于一定范围内的治疗)”的解决方案可用于小规模药物管理。在更多的临床证据表明某些药物治疗新冠状病毒的有效性和安全性后，将讨论扩大应用。
药物研发是一个完整而严谨的科学研究体系，有其特定的科学规律和严格的逻辑作后盾。对于新冠状病毒的药物研究和开发，短期内可以集中“旧药物新用途”的策略，通过将高效、合理和优化设计的临床试验与严格的其他药物考虑相结合，可以加速对患者的治疗。此外，新流行病的爆发给整个国民经济造成的损失远远大于开发许多药物的成本。因此，对于此类公共卫生和重大传染病而言，研发的早期准备极为重要，并取决于国家一级的中长期战略布局、总体规划、资源合理配置和可持续研究投入。
面对来势汹汹的新型冠状肺炎疫情，GHDDI与清华大学药学院携手，首先向全社会的研究机构和研究人员正式开放相关技术平台、药物研发资源等新药研发能力，旨在与社会各界共同加快新型冠状病毒的药物研发1月底，新型冠状病毒研究一站式科研数据和信息共享平台“靶向2019-nCoV”正式启动，内容包括实时跟踪全球新型冠状病毒研究进展、新型冠状病毒靶点分析、3D建模数据、历史冠状病毒药物研发数据下载、药物研发策略回顾等。药物研究人员、临床工作者和相关领域的公众可以实时跟踪和查询相关信息我们希望通过这些努力，我们能够尽快找到有效的治疗药物，共同克服困难。
光明日报(第16版，2020年3月5日)
