蚊子会携带冠状病毒_新型冠状病毒肺炎（COVID19）防治热点问题：恩替卡韦会有效吗？

重点:(1)新型冠状病毒(COVID19)防控核心:3E原理

(2)新型冠状病毒(COVID19)的病理生理学本质:急性间质性肺炎

(3)新型冠状病毒(COVID19)关键过程的病理生理学核心是凝血-炎症免疫级联风暴(CICS)

1。2020年1月，有人建议，确诊病例不成问题，疑似高风险群体是扭转疫情的关键。基础是什么？什么是疑似病例和高风险接触群体？1991年1月21日累计报告确诊病例256例+309例，1月31日累计报告确诊病例11821例，2月1日累计报告确诊病例11901例，比前一天增加2101例，增加疑似病例17988例，比前一天增加2750例。截至2月23日12时18分，已确诊病例51，608例，其中疑似病例4，148例，重症病例10，968例。死亡总人数为2445人，比前一天多97人。

看到这些连续报告的数据，疫情在早期迅速扩大。作为一名临床医生，他非常渴望阻止疫情的发展。我认为首要任务应该是预防，必须阻止受感染人数的增加。然而，许多人在二月初仍然难以住院。疑似和高风险接触群体是潜在的传染源和风险群体因此，确诊病例必须住院，重点必须放在可疑人群的早期药物治疗和高危接触人群的预防性药物治疗上。只有这样才能提高流行病的预防效率。因此，我们在1月底提出，疑似高危人群是扭转疫情的关键建议。

疑似病例，即伴有发热、咳嗽、乏力等早期呼吸道症状者

高风险群体，即医务人员、与感染者密切接触的人，如与家人中的感染者接触的人、在聚集活动中被感染的人或与疑似患者有高风险接触的人

人都建议尽早进行预防性药物治疗，越快越好当隔离期间出现疑似症状或高风险接触时，必须尽早服药以避免疾病进展。1月下旬和2月上旬，当疫情迅速扩大时，

将最大限度地减少感染传播，进一步减少确诊病例数。只有这样，才能真正缓解医院、医疗、湖北乃至全国的巨大压力。

2，为什么提出恩替卡韦方案？

到目前为止，所有用于新诊断肺炎(COVID19)的药物都是超规格药物或临床试验，主要是支持和对症治疗。疑似病例和高风险群体没有药品可用，并且自购药品多种多样。

恩替卡韦是HBV(乙型肝炎病毒)的抗病毒药物，是鸟苷类似物，对乙型肝炎病毒(HBV)聚合酶有抑制作用。恩替卡韦三磷酸可通过磷酸化成活性三磷酸并与HBV聚合酶的天然底物脱氧鸟苷三磷酸竞争来抑制病毒聚合酶(逆转录酶)的所有三种活性:①激活HBV聚合酶；②孕烯mRNA逆转录负链的形成；③HBV DNA阳性链的合成

恩替卡韦聚合酶抗病毒人类细胞中不存在核糖核酸病毒复制所需的核糖核酸复制过程和逆转录病毒复制所需的逆转录过程因此，如果病毒要复制，它必须使用自己的聚合酶，如核糖核酸病毒的核糖核酸复制酶和逆转录酶。核苷和核苷酸是病毒核酸的组成部分。无论是人类的脱氧核糖核酸聚合酶、核糖核酸聚合酶，还是病毒的脱氧核糖核酸聚合酶和逆转录酶，核酸合成的原理都是一样的。它们沿着核酸的5’端至3’端合成。然而，核苷(酸)类似物可以选择性地抑制病毒聚合酶以防止病毒复制。我们对恩替卡韦的抗病毒作用进行了初步分析。由于没有2019-nCoV的RdRp结构，因此利用非典病毒的RdRp结构和2019-nCoV的RdRp蛋白序列进行同源性分析和三维建模。在与三磷酸恩替卡韦分子对接后，发现它与RdRp的活性口袋完全结合(图1)

从这些已知的分子药理学机制判断，恩替卡韦可能具有广谱抗病毒作用，这不仅对HBV有效

恩替卡韦也常用于临床治疗病毒性呼吸道感染，疗效显著。

回顾性分析湖北(某地)500余例COVID19患者，仅1人服用过恩替卡韦，处方时间在1月初，随后停止服用

和支持湖北的医务人员，一些基层医生，或高危人群，目前使用恩替卡韦预防COVID9，迄今没有感染病例。疑似人群服用了恩替卡韦，没有人被诊断为COVID19。恩替卡韦的临床疗效需要更多的临床实验来证实，相关工作正在进行中。

图1。恩替卡韦三磷酸和RdRp分子的对接图

3，发表的研究报告，新生儿肺炎尸检病理结果(COVID19)，你有什么看法？

支持急性间质性肺炎除了

恩替卡韦的抗病毒机制外，还有另一个值得注意的方面。RdRp核糖核酸聚合酶可结合NLRP3并促进NLRP3炎性小体的组装，最终导致大量促炎因子白介素-1β的产生(相关研究结果见2017期《公共科学图书馆病原体》)由于肺组织结构的特殊性，间质性肺炎症、充血、水肿、基质崩解、胶原呈现等。，这进一步导致凝血炎症免疫网络的级联效应，一些患者迅速恶化为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，甚至危及生命

4，目前推荐的药物有很多种，你怎么看？你有什么具体的计划吗？

洛匹那韦/利托那韦(Crezhi)、阿比朵尔、奥司他韦和其他药理机制不符合2019-nCoV复制机制因此，很难获得理想的结果(中国传染病杂志2020，38(00):E00-E008)

氯喹的药理机制主要是与核蛋白有很强的结合力，氯喹通过喹啉环上带负电荷的7-氯基团和DNA鸟嘌呤上的2-氨基基团的途径插入到两条DNA双螺旋之间。它与DNA形成复合物，从而阻止DNA复制和RNA转录。氯喹还可以抑制疟原虫的脱氧核糖核酸和核糖核酸中磷酸盐的掺入，由于核酸合成减少，这会干扰疟原虫的繁殖。

氯喹和羟氯喹具有相似的药理作用，包括治疗风湿性疾病所涉及的治疗作用，如抗炎、免疫调节、抗感染、光过滤、抗凝等作用，但各作用的效果仍不清楚包括与巯基的相互作用、干扰酶活性(包括磷脂酶、NADH-细胞色素c还原酶、胆碱酯酶、蛋白酶和水解酶)、DNA结合、稳定溶酶体膜、抑制前列腺素形成、抑制多形核细胞的趋化性和吞噬细胞作用、可能干扰单核细胞白细胞介素1的形成和抑制中性粒细胞超氧化物的释放等。

羟基氯喹的药理作用完全覆盖氯喹，但毒性仅为氯喹的一半。在怀孕和哺乳期间，羟氯喹的2016年英国用法建议(牛津)。2016年1月10日。PII: KEV 404)可以使用

从药理机制来看，氯喹和羟氯喹应该对急性或慢性间质性肺炎症有效

我们有具体的计划。应尽早使用恩替卡韦来防止病毒复制。当CT检查发现肺部有“毛玻璃样”改变或核酸检测呈阳性时，应尽早联合使用恩替卡韦，以预防急性间质性肺炎的病理进展为核心。恩替卡韦联合羟氯喹在抗病毒的基础上，使用糖皮质激素或免疫球蛋白来防止疾病进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，这可以降低危险率和死亡率。中药复方和一些中成药也证明有很好的效果。

特别注意:氯喹可导致红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者的溶血。建议采用1988年新英格兰三联方案治疗氯喹的不良反应:机械通气、1-2毫克/千克/天的地西泮静脉滴注和减少氯喹心脏毒性的肾上腺素。

恩替卡韦在抑制RdRp机制方面类似于Gilead的Remdesivir。文献(www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1922083117)显示Ridgeway用于MERS-CoV，特别是在预防组，这表明早期抑制病毒复制对预后至关重要。

5年，疫情有国际蔓延趋势。你认为预防和控制新发肺炎最重要的建议是什么？

预防性和预防性药物治疗早期诊断和治疗是防止病毒复制最重要的。即3E策略:3E策略、早期诊断、抗病毒药物早期治疗、涂层和感染诱导免疫级联库(CICS)的早期预防(3E策略:早期诊断、早期治疗、早期预防)

早期诊断不完全依赖于核酸咽拭子检测，重视CT结果，重视粪便甚至尿液核酸阳性，并特别关注核酸阳性患者的非临床症状早期治疗以直接抑制病毒核酸复制的药物为主要药物，重视中西医结合早期预防、疑似病例和密切接触者，早期使用恩替卡韦等药物抑制病毒复制，充分降低病毒滴度早期预防炎性风暴，及时使用羟氯喹、激素等手段预防凝血和炎性免疫级联风暴(CICS)

6和恩替卡韦有多安全？药品价格高吗？

恩替卡韦国际专利已被撤销数年，目前是最安全的核苷(酸)类似物。在长期接受恩替卡韦治疗的患者中，没有发生罕见或严重的不良反应。美国肝病研究协会(AASLD)在《慢性乙型肝炎临床实践指南》中明确指出，恩替卡韦是慢性乙型肝炎患者的最佳长期治疗选择之一它也是中国目前生产和上市的唯一核苷类抗病毒药物，被该研究所推荐为最佳选择。

恩替卡韦可服用数年甚至超过10年。孕妇可以使用，安全性好。

恩替卡韦在许多国家生产，价格低廉。它被磷酸化成具有活性的三磷酸。三磷酸在细胞中的半衰期是15小时，所以只需要每天服用一次。早期使用高风险接触组和疑似病例具有很大的直接和间接药物经济效益。