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原题:国产阿尔茨海默病新药上市疑问反应
从12月29日开始，老年痴呆症患者是医生的处方，可以在全国各大药店买到“九期一”。
“九期一”是我国治疗老年痴呆的原创新药，又称甘露聚糖胶囊代码GV-971。 2019年11月，国家药品监督管理局批准该药“有条件发货”。 然后，耿美玉和研发团队开始面对国内外舆论的疑问。
借着正式上市的机会，回答了几个问题。
疑点一:学术不端
疑问声:“今年中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉作为通信作者的文章( Wang et al Cell Research 29:787-803 )，认为其发明药GV-971可以在肠道菌群中治疗小鼠老年痴呆症。 这篇文章，不造假是不可能的。 ’饶毅，2019年11月28日)
回应:
“九期一”发明者，中国科学院上海药物研究所学术所长，研究员耿美玉:
用更多的数据说话，是科学发现的强有力支持。
关于GV-971的作用，我们的研究长达22年。 2015年，当肠道菌群与神经退行性疾病、慢性复杂性疾病等关系假设得到国际认可时，我们将研究重点转移到“GV-971能否通过肠道菌群对抗老年痴呆症”。
随后在研究小组前后对2700只以上的小鼠进行了实验，共实施了23次实验，积累了9箱原始数据，相互证明、补充、完善，最终发现老年痴呆不仅是脑神经退行性疾病，而且是肠道菌群失衡导致全身系统混乱的免疫性疾病。
这个假设不是我们最初提出的，我们实质上进行了药理机制的研究。
绿谷制药会长吕松涛:
有科学依据的疑问，对科学发展非常重要。 将来，我们将继续投入30亿美元进行科研，与更多科学家合作开展研究，共同开发药物潜力，期待在科研行动中揭示药物的价值。 饶毅先生对肠道菌群的研究感兴趣，我们也很欢迎。
疑问二:“有条件”是什么“条件”
疑问声:通俗易懂，药物可以销售，但药监局为了判断药物是否可靠，需要在时间内进一步研究。 (《南方周末》，2019年11月4日)
回应:
耿美玉:
我们申请审查时，考试结束了，但资料还没有完全准备好。 国家药监局要求我们在3个月内提交我们大鼠104周的致癌毒性报告，证明药物无致癌风险，如果3个月内不能交货，取消我们的新药证书资格。
幸运的是，12月26日，我们提交了报告。 实验结果表明，该药没有致癌风险。
疑问3 :考试时间太短
疑问声:加拿大滑铁卢大学的流行病学家Mark Oremus说:“ADAS-Cog改善2.54点在临床上并不重要。 36周的研究时间太短，无法评价AD药物的中长期疗效”(《科学》杂志，2019年11月5日)
回应:
“九期一”三期临床主要领导研究者、上海交通大学医学附属精神卫生中心教授肖世富
我国新药审查表明，临床第二期研究时间为3个月，第三期研究时间为6个月，为了充分理解药物的临床效果，我们第二期临床持续6个月，第三期临床持续9个月，完全超出了新药审查的要求。
“时间不够”的问题往往是失败的研究。 他们也从6个月开始，最后做的结果显示药效较弱。 有临床试验，9个月未见疗效。 它倒不如将实验进行1年以上，甚至2年、3年后，证明了药物的有效性。
过去，失败的老年痴呆药物基本上只能改善0.4分或0.5分。 “九期一”在三期临床试验期间证明药物有效性，达2.54分。 该药在阿尔茨海默病药物领域也是世界上首个长达9个月的纯安慰剂双盲随机对照研究。 临床试验结果表明，药物有效率为78%，患者认知功能可持续、明显改善，安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相同。
如果我们在9个月内未见效果，我们的临床也许会持续1年、2年甚至更长时间。
疑点四:考试只有一个考试
疑问声:“国际同类考试设置了两个大型三期临床考试，但这个考试只有一个”(新浪微博@黄建平j )
回应:
肖世富:
欧美规定3期进行2次临床试验，2次同一临床试验相互证实。 我国依据2007年颁布的《药品注册管理办法》，规定三期仍进行临床试验。 今后进行的世界三期临床试验，如果在欧美注册申报的话，将进行两个临床试验。
绿谷制药副社长，世界临床首席执行官李金河:
绿谷未来计划投入30亿美元，支持“九期一”上市后的现实世界研究、国际多中心三期临床研究、适应症研究的扩大和机制的详细研究等。 其中国际多中心三期临床研究以超过2000例轻中度阿尔茨海默病患者为对象，在北美、欧盟、东欧、亚太地区200个临床中心进行了12个月的双盲试验和6个月的开放试验，进一步深入验证了“九期一”的临床价值。 2024年完成国际多中心临床试验，2025年完成新药全球注册申报。
疑点五:曲线突变异常
疑问声:“24到36周的数据很奇怪，发生了什么？ ADAS-Cog是一种广泛应用的认知能力测定指标，轻度阿尔茨海默病患者未见快速变化。 “说服力不强。 如果再检验一下认知标准，也许会更加合理”，一些从事药物开发的人发表了评论。 (《南方周末》，2019年11月4日)
回应:
“九期一”三期临床主要领导研究者、北京协和医院神经科专家张振馨
临床试验是根据轻度、中度、重度患者设计的。 其实，只看轻度(左)、中度(中)、中度偏重(右)患者的实验数据，药物效果的改善和安慰剂效果的恶化之间出现的时间不同(上述图)。 但是，迄今为止发表的数据是根据3种患者的平均值进行统计的，由于轻度患者在临床试验中的比例占50%以上，因此影响了最终的数据结果。
肖世富:
我们在临床试验中平均没有3个左右的患者，是因为临床试验的受试者是随机分配的，中等程度和中等程度偏向患者，所以一直很少见。
