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石药集团通过了FDA认证的玄宁生产线。 通讯员吴会宾摄
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中国制药业发展到今天，大量的原料药、仿制药进入欧美市场。 但在创新药品领域，我国药企一直处于“奔跑”阶段。
12月20日，从大洋彼岸传来了石药集团自主开发的革新药玄宁，通过了美国食品药品监督管理局( FDA )的审查。 到目前为止，这家中国本土企业开发的创新药已经被FDA完全认可，并获得了在世界上销售的许可证。
这一历史性突破，在国际上体现了中国对新药开发水平的认可，意味着石药以全新的姿态站在世界舞台上。
中国制药进入世界，又迈出了飞跃的一步。
玄宁生产线。 通讯员吴会宾摄
1中国创新药首次被美国FDA完全认可上市
12月19日上午，美国新泽西州。 临近圣诞节，节日气氛越来越浓厚，石药集团的美国分公司执行主任王锡德博士焦急地等待着最后的消息。
今年2月28日结束关键临床研究后，石药集团正式向FDA提出申请推出马来酸左氯霉素片(中国着名玄宁，以下统称玄宁)新药。
根据有关手续，美国新药上市申请的标准审查期约为10个月，12月28日是玄宁认可的最后一天。
美国东部时间12月19日16时，王锡德终于等待FDA的通知:玄宁正式通过了新药发售申请。
与此同时，在石药集团石家庄总部会议室，从美国方面收到最终的确认信息后，掌声和欢呼声变成了一片。
5年以上赴美认证的道路，专业团队的数千人的努力，终于在这一天取得了很大的成果。
其实，作为石药集团的重磅产品，玄宁从2003年开始在国内经过审批后出货，年销售额达到15亿元。
国内非常成功的产品，为什么要求在美国上市？
“创新药物的价值必须出现在国际舞台上，必须得到国际市场的认可”王锡德表示，对于中国制药企业来说，在美国完成仿制药的认证并不罕见，仅在石药旗下，就有19个产品经美国仿制药批准在美国销售
他表示，进军国际市场，FDA认证被视为全球许可证，国际上很多制药企业都要求FDA认证作为产品质量的最高荣誉和保证。 “石药也利用玄宁在美国的新药申请，以检查我们的研究开发能力为目的，同时也开辟了石药创新药的国际市场之路。”
这条路，走起来不容易。
自2014年玄宁美国新药申请项目启动以来，到今年2月底正式提出新药发售申请，仅准备就花了5年以上的时间。
FDA被认为具有世界药品、食品的最高检测标准。 新药上市申请需要临床前研究、临床试验和正式申请三个阶段，认证过程极为严格。
对此，石药集团研发事业部的姚兵总裁有着非常深刻的经验。
FDA迄今为止在石药生产线上进行过多次现场检查，其中，有石药的工作场所参观了走廊的两条脚线的交叉处，发现有指甲盖大小的缺口。 因为这个小切口，FDA现场的检查员调查了石药的十几个管理文件，询问了几十名相关职员。
“他们的目的是通过这样的细节来考察石药管理方面的系统是否健全”姚兵说，石药经过多次严格的现场检查，研发、生产等全系统的管理水平得到了FDA的高度认可，因此此次玄宁在新药认证过程中，FDA独一无二地成为生产线的现场
国外实验室也将遭遇FDA的“袭击”。 今年4月29日，FDA没有任何事先通知，突然到达石药集团美国药物检测实验室，建议检测实验记录和依从性情况。
“这是最具挑战性的。 王锡德回忆说，这次突击检查进行了5天，以石药的扎实工作和严格的态度顺利通过了FDA的突然调查。
“玄宁的优势是我们具有科学详细的临床研究数据，这些数据需要FDA认可”。 王锡德说:“在申请过程中，我们准备的相关资料堆放在一些办公室里。”
关于玄宁在美国的出货意义，石药集团的张翠龙ceo说玄宁在美国的销售，直接推动在世界其他地区的市场开拓。
但是市场收益率是单方面的，张翠龙表示，对企业自身来说，从原料药的出口到仿制药的出口，以及现在到创新药美上市为止，石药实现了从“脚步”向肩膀国际大手的身份转变，以新的姿态站在世界医药业的舞台上。
据石药集团董事长蔡东晨介绍，玄宁是中国首批向美国提出新药申请的产品，也是中国本土企业得到FDA完全认可的创新药。 这一历史性突破在国际上表现出对中国新药开发水平的认可。
2创新引领“国际标准”
“作为FDA认可的第一批左旋氨氯地平，玄宁将来有资格成为具有相同活性成分的药物比较制剂”，王锡德表示，玄宁领导的国际标准，简单理解，玄宁有资格成为同类药物再发售的国际标准。
回顾玄宁的研制过程，姚兵介绍氨氯地平是一线抗高血压药物，但会产生浮肿、颜面潮红、眩晕等副作用，给患者带来不便。
2003年，石药组采用独特的PCT专利技术，分批获得氨氯地平中有效成分左氯地平，研制出疗效更好、能有效降低不良反应的马来酸左氯地平即玄宁。
“在玄宁的研发过程中，许多技术研究在国内外首次实现。 ”姚兵说，玄宁迄今已获得11项发明专利，其中1项国际PCT发明专利被授予，获得国家技术发明奖二等奖。
“是持续的革新，把玄宁推向美国市场，把石药推向世界制药业的最高舞台，”张翠龙说。
石药的创新，最初始于恩必普。 1999年，石药集团降低企业半年利润，购买新药抢占专利，正式进入风险高、投入高的新药开发行业。
从恩必普开始，石药集团玄宁、克艾力、津优力、多美素等多种新药产品上市，推进产品结构实现了从原料药到仿制药的华丽转变。
目前石药组着重研究抗肿瘤、精神神经、自身免疫、抗感染、心脑血管和消化代谢等6个领域，研究的创新药品项目超过300个，其中新靶点为大分子生物药50个，小分子新药40个。
生物高分子药是目前药品研究的热点，2019年世界十大畅销药中，有8种是生物药。 石药集团已具有生物药品津优力。 姚兵说，石药积极配置生物药，特别是抗肿瘤药，是未来企业发展的突破点。
目前，石药是美国的AlaMab公司，以同种首批生物药物( First-in-Class )为焦点，已有世界首批( First-in-Class )的cx43靶向抑制性抗体，开始了I期临床试验，世界首批( First-in-Class )的cx43靶向兴奋性抗体开始了I期临床试验
今年，医药咨询公司Novasecta将石药集团评选为2018年度世界性的制药企业100强，石药也被《财富》杂志评选为2019年的中国500强。
这些荣誉归于名声。
目前，在创新体系建设中，石药已建立了国内外一体化的研发体系，在国内北京、上海、石家庄以及美国加利福尼亚、德克萨斯、新泽西等地设立了研发中心。 目前研究开发人员1800馀人，其中硕士以上占60%以上，博士和海外高级研究开发人员200馀人。
在创新投入方面，石药每年将成药收入的15%投入产品研发，预计2019年研发投入将达到20亿元。
在玄宁示范效应下，石药储备的一系列创新药有望陆续在美国上市。
“目前，石药有8种创新药物获得国外临床许可，2020年至2022年，石药集团预计有14个大分子创新药物获得临床许可，申报IND (新药临床试验申请)，17个小分子创新药物获得临床许可，申报IND”
打“出海”的合拳
“玄宁在美国认可后，石药着手构筑销售体系，国内生产的玄宁通过不同的销售渠道进入美国市场”。 王锡德博士说，一粒创新药的价格，可能相当于一吨原料药的利润。 玄宁等创新药物上市海外市场，成为代表石药制品“出去”的新水平。
事实上，石药集团每年出口6亿美元，居国内制药行业首位。 目前，石药产品销售遍及世界100多个国家和地区，30多个品种的单品种销售过亿元。 多亏玄宁等创新药，未来潜在销售高峰超过10亿元的重磅品种有15-20种，超过亿元的大品种超过50种。
但是，产品“出海”只是石药国际化的一个方面。
2006年，石药集团与美国一家知名公司签署了恩必普在欧美市场的专利使用权转让协议。 这是我国原始药物首次向欧美发达国家实现专利转让。
“以前从欧美企业购买成果，追求技术。 现在我们强大的研发能力，足以支撑我们向海外出口技术。 刘立云表示，迄今为止，石药和海外企业已经达成6项技术转让协议，共获得3亿美元的合同金和销售。
在国家鼓励企业“走出去”的大背景下，石药国际化道路正在由产品出口、技术出口向资本出口转变。
去年6月4日，石药集团正式加入香港恒生指数股份，成为恒指编制50年以来的首次医药股。 这是石药在世界资本市场中的重要出现。 进入恒指成股后，石药引起更多国际投资者的关注。
实际上，石药在国际合作领域开始探索“软冲”的实施。
目前，石药在美国加利福尼亚、德州、新泽西等地设立了研发中心和临床中心，主要进行抗体药物新靶点的筛选和研究、抗体药物细胞株的构建和技术等技术研究和药物开发。
王锡德认为，依靠海外成立的技术力量和团队，物色好的新药，评价和引领资本投资的方向，应该是走向资本海的捷径。
据石药集团董事长蔡东晨介绍，这也是我国制药企业的高质量发展，实现了在国际市场上展现新姿态的“必答解答”。 (记者袁伟华，姜艳)
有关系
药企如何“走出去”
从原料药生产基地到创新药，石药集团玄宁作为中国本土企业是FDA完全认可的创新药，在中国制药“走出”过程中具有里程碑意义。
那么，走出玄宁之海，为国内医药企业的伙伴们积累了什么样的经验呢？
石药集团副社长、研发事业部总裁姚兵认为，以创新为指导的强有力的研发能力是药企“走出去”的基础。
除总部石家庄外，石药完善了包括美国研发中心在内的“两国三级六联十二联合实验室”国际协同开放创新体系。 同时，每年将成药收入的15%投入产品开发和研发体系建设。
在研发能力方面，石药负责“重大新药创制”科技重大专家、国家科技支持计划等国家科技项目80多项。 被评为首批国家级知识产权示范企业，迄今已提出872项专利申请，其中国际专利285项，共批准专利522项，其中国际专利179项。
除玄宁外，以恩必普为中心的心脑血管产品和抗肿瘤产品群已显示出巨大的市场潜力。
其次，国内制药企业应重视产品质量标准升级，全面关注国际高级标准。
迄今为止，石药集团取得了16张CEP (欧洲药典适应性认证)证书和33个DMF (备案管理是反映企业向FDA提供的药品生产和质量管理的一套文件)注册号码，6个产品通过欧盟或其会员国的现场检查，25个产品顺利通过美国FDA现场检查，在国内美国
此次玄宁新药上市申请可顺利通过FDA批准，与石药生产线历经多次现场检验获得认证品种有直接关系。 石药的生产和研发能力已经得到他们的认可。
“玄宁认证过程中的重要经验之一是充分理解和掌握国际市场规则，掌握科学沟通技能”，姚兵认可前期临床数据和研究数据，例如FDA除现场检查外，也很重要。
目前，我国监督部门对药物临床前研究和临床试验的要求越来越高，相关成果逐渐被他国药物监督部门所认可。
玄宁2003年在国内上市，积累了大量临床数据。 同时，一些高水平的研究显示出客观准确的研究成果。 经过详细沟通，FDA对玄宁在我国的前期研究和临床资料进行了审批，不需要进行额外的临床试验，而是用新药申报。 因此玄宁成为我国第一个向美国提出新药发售申请的产品。 (文/记者袁伟华)
