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北京日报12月19日报道，凌晨3点，阎小军又醒了。 她动了动手指，眼前的画面变亮了，但邮箱里还没有新的邮件。 根据画面右下方的日历，2019年11月15日。
持续了好几天，阎小军就是这种状态。 她在等邮件，对她自己，对百济神州全体，等着重要的邮件。
阎小军是北京创新药企百济神州(北京)生物技术有限公司的高级副总裁，负责全球药政事务。 北京时间11月12日，美国食品药品监督管理局( FDA )给她发了邮件，同意了最后的文件说明书。 这意味着公司自主开发的btk ( blooton酪氨酸酶)抑制剂泽布替尼被运往美国，只能走一步。
泽布替尼的分子结构图
阎小军夜不眠，等待的就是这“最后一只脚”。
画面变亮后，邮箱中会显示新邮件。
“我承认了！ ’阎小军兴奋地想喊。 她按住颤抖的手指拿出手机，在这个喜讯中唤起了很多同事。
5点20分，百济神州正式公布的西布替尼，是中国企业自主开发并允许在美国发售的第一种抗癌药物。
一周后，泽布替尼在美国正式上市，30天疗程12935美元的价格与跨国药企同类明星药物替尼完全一致。
研究人员正在实验室做实验。 本文照片北京日报
“We are the Champions”:科学家公司
九年前也是冬夜。
在清华大学和北京大学之间的餐馆里，有两个男人在说话。 一位是美国国家科学院院士王晓东，2003年，他应邀回国成立了中国科学技术体制改革试验田北京生命科学研究所，另一位是有十多年制药公司管理经验的美国欧雷强。
这顿饭后，百济神州诞生了。
王晓东和欧雷强的创业动议，立即得到回应。 负责泽布代尼早期研发的王志伟就是其中之一。 “在决定回国之前，看到我国创新药物的研发和医药领域整体的发展趋势，当时国内化学人才的人工费也很低。 我们脑子里有回到中国制造自己创新药的想法。 ”在国外有名的制药公司进行研究开发的有机合成化学博士这样说明了当初的选择。
“我们是“科学家公司”，我也是生物学博士，据说有10多名员工是各地高考的冠军。”百济神州首席财务官梁恒说。 创业初期，百济神州的产品阵容中，有150多名高水平的多国企业管理、研发中坚人员，其中有20人以上，多学科研发团队药物检查团队超过50人说:“即使是当时最有名的多国制药企业，也没有这么多的药物检查员。” 梁恒说。
这样的安排可以使团队正确监测药物开发的各个阶段，最大限度地减少绕道。
“We are the Champions”是百济神州的研究开发人员经常这样自称，“我们是昌平人”进行谐音。
十多年前是菜园的辛庄桥西，中关村生命科学园已经建成。 包括百济神州在内的数千家生物医药企业聚集在这里。 北京生命科学研究所、北京脑科学和类脑研究中心等国家级科学研究机构也扎根于此，“昌平人”推动着北京生物医药产业的迅速发展。
“We are the Champions”不仅有聊天，也有“我们是冠军”的信念。 王志伟说:“科学研究者的创业精神，要树立远大的理想，踏入现场，从小事开始。
这不是空谈，泽布替尼是证明。
最先闻到BTK抑制剂机会的人被称为“王”。 这所14岁的大学，20岁的博士生“神童”现在是百济神州的高级副社长，亚洲太平洋的研究开发负责人。
汪先生回忆道:“当时世界上首次发售的BTK抑制剂伊布替尼，临床三期的数据非常好。” 通过研究，小组发现伊比替尼是偶然开发的，靶向抑制不完善，存在很多问题，也有很大的优化空间——选择性和吸收性是两个应该提高的环节，选择性越高潜在副作用越小，吸收性越好，达到相同靶向抑制率所需的量越少，毒性越大
“我们改善的方向是改善选择性，改善吸收性。”汪来决定的方向清晰、正确:比伊布替尼更加专注，在各方面寻找更好的化合物。
谁一说出这句话，就会受到挑战。 业内对伊布替尼的作用机制有很多说法，国外一些重量级研究者认为伊布替尼的药效是为了抑制多目标。
你是否坚持制造更特异的BTK抑制剂？ 还是从外部的观点出发，不仅抑制BTK，而且制作对其他激酶也有抑制作用的化合物？ 百济神州站在十字路口。
最后王晓东拍板，制作了BTK抑制剂。
定了方向，王志伟和同事们都忙起来了。 为了筛选最终化合物，王志伟一天到晚都带着团队和仪器制作了近千种化合物，进行了动物实验，进而发明了“反筛选”的测试方法，比较了本来1~2个月的试验，缩短了每天可以计算的时间。
最后，王志伟和球队筛选出了抑制BTK靶的化合物。 这也是百济神州成立后开发团队制作的第3111号化合物，名为“BGB-3111”，是后来的泽布替尼。
筛选BGB-3111后，实验室仍需在动物实验中使用大量化合物。 王志伟想通过医药研究开发外包服务( CRO )解决，但是对方提出了天文数字的估计。 当时经费不足，王志伟队最终决定自行解决。 “逢山开路，水过桥，都是药物化学出身，技术经验较少，但迎来了困难，项目进展迅速”王志伟说，“团队在摸索中积累了自己的经验，很多成员成长为复合型人才。
Best-in-class :创造世界上最好的肿瘤药物
淋巴瘤是全球发病率最快的恶性肿瘤之一，其中细胞淋巴瘤侵袭性强，患者中位生存期仅3至4年。
泽布替尼作为强力BTK抑制剂，可用于治疗许多b细胞恶性肿瘤，包括细胞淋巴瘤。
一种新药通常从项目开始，到真正临床给第一批患者用药为止，需要3~5年时间。 泽布奇尼布大约只用了两年零一个月。 “这个速度虽然不是最快的，但是是业界前十的速度。”王志伟说。
2014年8月，泽布替尼在澳大利亚开始了第一次人体临床试验。
你为什么要去澳大利亚？”“一字，快！ ”汪先生说，当时在中国的药政改革之前，新药被允许用于临床试验还需要很长时间，“去澳大利亚，是为了争分夺秒”。
在2015年的美国血液学会( ASH )年会上，汪被视为“亮点时刻”。
“BGB-3111的最新数据表明耐药性好，能治疗华氏巨球蛋白血症。 在循环和淋巴结淋巴细胞中，完全持续的BTK抑制效果带来了良好的响应率。 澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的负责人之一Constantine Tam博士发表了对斑马替尼的临床试验结果。
这是泽布奇尼布首次在世界范围内出道。 Tam博士结束发言后，坐在观众席上的汪与数百名学者鼓掌。 这一瞬间，百济神州BTK抑制剂正式进入世界舞台。 “研究结果证明我们可以100%控制组织的目标。 还有什么比“100%”更好的东西吗？”药物的最终疗效必然取决于靶点的抑制效果，汪认识到百济神州有机会冲击百济神州(最好的同类药物)。
泽布替尼撞击best-in-class的底气来源于与伊布替尼的顶撞临床试验。
考试开始前，队内有许多反对意见。 对汪来说，头部测试的主要挑战是成本和难度。 例如慢性淋巴细胞白血病头颅临床试验，入组患者样品量多，持续用药时间长，需要购买伊布替尼，成本高。
头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头头 ’他说
但是，只要没有一战的勇气，什么样的冲击会成为“最佳”？ 汪决定和球队放手。
2017年和2018年，百济神州开始了两种泽布替尼和伊布替尼的头颅ⅲ期临床研究，分别对华氏巨球蛋白血症和复发/难治型慢性淋巴细胞白血病，在泽布替尼的研究开发过程中迈出了令人瞩目的一步。
前期临床研究表明，斑马替尼无法预期，这两种适应证表现出了更优势的数据。 例如，在对华氏巨球蛋白血症的临床研究中，西布替尼的VGPR (非常好的部分弛豫率)高于过去报告中伊布替尼获得的VGPR。 同时，泽布替尼耐药性良好，毒副反应少。
在以细胞淋巴瘤为适应证的临床试验中，75岁的患者对汪很感动。 刚入团时，河南安阳来的老人情况不乐观。 迄今为止，他使用了美罗华等多种化疗药物，效果不佳。 “颈部有大肿块，腹股沟有十几厘米大肿块，腹腔也有大肿块”河南省肿瘤研究院院长宋永平回想起第一次见到老人时的情景，给老人完成了全身扫描CT图。 "我感到已经没有希望了. "
入组三天后，老人的肿瘤明显消失。 “用化疗和其他药物消除肿瘤很快，但是会引起心脏问题和肾功能衰竭等，容易引起肿瘤综合征。 但该患者无，疗效好，副作用仍较低。 ’惊讶的宋永平兴奋地给汪打了电话。
电话对面汪来也掩饰不住喜悦:“是创业者最大的乐趣，我们的药真的帮助了别人。”
现在，这位老人在家口服泽布替尼，管理“肿瘤”，管理高血压、糖尿病等慢性病，平时还可以开车旅行，过着普通人的生活。
“Made in China”:中国临床试验的正名
在加入百济神州之前，阎小军已有近20年的药品注册经验，在三大世界着名制药企业工作。
2015年3月10日，阎小军记得很清楚。 那是她第一次在FDA总部召开面对面会议。 在医疗监督领域，FDA是着名的严格，无论是药学、临床还是特别会议，FDA只需60分钟，不多于1分钟。
为了使准备好的支持资料更加充分，阎小军和她的团队聘请顾问指导，修改了一次申请文件。
“我们真的在用语言推敲。 汪来是个很勤奋的人，我叫他再审查一遍，说到最后累得快吐了。 最终FDA见到我们时，对我们准备的支持性资料和申请给予了很高的评价”。 阎小军说。
凭借这个孩子的认真努力，百济神州从FDA相继获得了“快速通道”“划时代的治疗法认定”“优先审查评价”“加速审查认可”4条特别审查评价通道，泽布替尼从研发中得到了FDA的认可，比其他公司快很多。
其中一个重要因素是我国临床试验使FDA的眼前明亮。 作为百济神州在华临床试验中心，北京大学肿瘤医院和河南省肿瘤医院首次接受美国FDA现场全面检查，顺利通过。
据北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任朱军介绍，2017年2月初中国第二期临床试验项目启动，到9月底全国14个中心共有86例患者入团。 "这种速度令人惊讶，这86例组的患者均为用其他药物治疗无效、无耐药性的患者，临床试验结果显示斑马替尼有效率超过80%，完全缓解率超过50% "
随着临床试验的加深，朱军对泽布替尼的信心日益增强，“疗效明显，安全性好”。
“FDA监测工作认真，报告、调查资料，调查患者是否符合入住条件、药物状况，结果显示监测结论为零缺陷。 这使他们大为震惊，打破了他们对中国药物临床试验的固有看法。 宋永平说。
百济神州总裁吴晓滨告诉记者，泽布替尼此次通过FDA，基于澳大利亚和中国的两次临床试验，特别是中国的第二期临床数据。
吴晓滨表示，过去跨国公司将中国列入全球性考试，是为了加快在华审查，他相信一年后，这些跨国公司认识到将中国列入全球性考试可以大大加快全球认可的速度。
11月15日整个医疗圈得到泽布替尼FDA认可兴奋时，王来非常冷静，他在朋友圈说:“中国制药走向世界，中国临床走向世界。 这件事必然会发生。 百济神州幸运，我们成就了第一件事”。
零的突破，只不过是一个开始。 不管泽布替尼的适应症扩大，还是新药的开发增加，更大的挑战还在前头。 挑战带来机遇，汪来、王志伟、阎小军等期待更多中国药企与他们一起抓住机遇迎接挑战。
