转移性非小细胞癌是肺癌吗_我国科学家发现新型PGAM1别构调节抑制剂抑制非小细胞肺癌的生长和转移

2019年10月10日，上海交通大学医学院药理与化学生物学系副研究员申英课题组，会同复旦大学医学院副教授周露、上海中医药大学教授陈洪专， 在《非小细胞肺癌的细胞代谢TH和转移》杂志上发表的一篇长文《磷酸变构酶1抑制物生长的新变构抑制剂》(a new变构抑制剂)首次报道了磷酸甘油酸变构酶1 (PGM1)新变构抑制剂对非小细胞肺癌的增殖、耐药性和转移的多重抑制作用，揭示了一种通过变构调节调节PGM1同时干扰PGM1代谢酶活性和非代谢酶依赖性蛋白-蛋白相互作用的新抗肿瘤药理学机制。

通过共晶结构分析，研究团队对先导化合物进行了优化和修饰，获得了一种新的PGAM1变构抑制剂(命名为HKB99)，该抑制剂具有高选择性、高活性和低毒性的优点。药理研究表明，HKB99巧妙地避开了与3-磷酸甘油酸(3-PG)直接竞争的底物结合位点，与邻近pgm1的底物结合口袋中的变构位点相互作用，抑制3-PG向2-磷酸甘油酸(2-PG)的转化，并显著降低pgm1代谢酶的活性；同时，HKB99变构结合pgm1并“锁定”201-210氨基酸的构象，大大减弱pgm1和α-平滑肌肌动蛋白(acta2)之间的相互作用，从而抑制非小细胞肺癌和对分子靶向药物埃罗替尼耐药的肺癌细胞的生长和转移。进一步研究表明，HKB99通过上调活性氧水平和激活JNK/c-Jun信号通路诱导非小细胞肺癌细胞凋亡。能降低p-AKT和p-ERK的激活，抑制非小细胞肺癌细胞的增殖。

这项研究工作首次阐明了前列腺素M1变构调节的分子机制，该机制可同时抑制前列腺素M1代谢酶活性和非代谢酶依赖性蛋白-蛋白相互作用，并发挥抗肿瘤作用。揭示了PGAM1是抗肿瘤药物的新靶点，为以代谢酶为靶点的抗肿瘤药物的设计和开发提供了新思路。