转移性非小细胞癌是肺癌吗_EGFR突变的非小细胞肺癌软脑膜转移治疗进展

作者:林永娟、谢玉、尹振宇、黄明敏

单位:南京大学医学院附属鼓楼医院老年肿瘤科

转移性非小细胞癌是肺癌吗

非小细胞肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年上升。其中晚期非小细胞肺癌软脑膜转移的发生率为3% ~ 5%。近年来，随着新型靶向药物的出现，非小细胞肺癌患者的生存时间延长，LM的发病率逐年上升。LM在表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变的患者中更常见。目前，对非小细胞肺癌缺乏标准有效的治疗方法，传统的放化疗不能延长生存期，尤其是全脑和全骨髓放疗，副作用大。因此，非小细胞肺癌患者通常采用症状支持治疗，可以在一定程度上改善临床症状。单纯支持治疗预后很差，中位生存期仅为1 ~ 3个月。目前，随着新型靶向药物的开发，非小细胞肺癌患者的生存期可延长至3-11个月。越来越多的研究发现，分子靶向药物对颅内转移瘤患者具有更好的抗肿瘤活性。虽然分子靶向药物在LM中的临床试验数据较少，但具有良好的应用前景。本文综述了EGFR敏感突变型非小细胞肺癌患者的治疗进展，特别是分子靶向药物在肺癌中的应用，以及靶向药物耐药后治疗策略的选择，以期为临床治疗提供依据。1.EGFR敏感突变淋巴瘤的诊断

LM是脑和脊髓的软脑(脊)膜中恶性肿瘤细胞的扩散或多灶性、局部扩散或浸润，其进一步呈现脑、脑神经和软脊膜损伤的症状。其中，软脑膜受累占40% ~ 75%，软脑膜受累占15% ~ 25%。淋巴瘤的诊断主要基于临床表现、影像学改变和脑脊液细胞学。其早期临床表现缺乏特异性，包括马尾症状和体征(粪便和尿液障碍)、脑神经缺损、头痛、背痛、视觉障碍、复视、听力损失和神经认知综合征。随着疾病的进展，非小细胞肺癌患者将发展为颅内高压。虽然LM诊断的金标准是鉴别脑脊液中的恶性肿瘤细胞，但新出现的脑和脑膜磁共振成像(磁共振成像)变化也可以诊断LM。临床上脑脊液诊断灵敏度不高，30%以上的脑脊液中不能检出恶性肿瘤细胞，采用磁共振成像进行明确诊断。目前，有多种检测方法可以提高脑脊液细胞学检测的灵敏度，如肿瘤标志物免疫荧光原位杂交、脑脊液中恶性肿瘤细胞的免疫磁珠富集等。即使脑脊液中没有可识别的恶性肿瘤细胞，脑脊液中的游离脱氧核糖核酸测序也能诊断敏感和耐药的EGFR突变，识别脑脊液中的EGFR突变亚型，从而指导临床靶向治疗。2.EGFR敏感突变淋巴瘤的初步治疗

LM是晚期非小细胞肺癌的严重并发症。治疗的目的是改善神经症状，提高生活质量和延长生存时间。目前，还没有针对LM的标准治疗计划。一项回顾性研究发现，系统性治疗的死亡风险明显低于未治疗的，且差异具有统计学意义。美国国家综合癌症网络指南将LM分为两类:一类是身体状况良好(可接受的身体状况，无严重神经缺陷，无系统性疾病，可行且适当的系统性治疗)，并推荐强化系统性治疗；另一个是身体状况差(即身体状况有限、中度/重度神经功能缺损、广泛的全身转移、颅内大病变甚至脑病、治疗手段有限)，建议采用对症支持治疗。然而，这种分类治疗不适用于具有敏感突变的非小细胞肺癌人群。目前，随着新药的开发，具有高颅内渗透性和强抗肿瘤活性的药物有望成为LM治疗的新选择。

据统计，EGFR敏感突变约占亚洲非小细胞肺癌患者的50%。酪氨酸激酶抑制剂能对EGFR敏感突变患者取得良好的治疗效果。有报道称LM更有可能发生在EGFR敏感突变人群中。目前，对于EGFR敏感突变的LM患者，TKIs治疗的位置和时机仍不清楚。随着全膝关节置换术的发展，LM的治疗效果明显提高。这促使我们重新思考TKIs和颅内通透性之间的关系。Cheng和Perez-Soler系统总结了不同TKIs在脑脊液中的浓度差异，发现脑脊液中的药物浓度是评价TKIs治疗LM疗效的关键因素。

2.1阳性

阳性尼是第三代TKIs药物。临床前研究发现，与吉非替尼和阿法替尼相比，奥司他韦能更有效地穿透血脑屏障，更好地发挥颅内疗效，提示奥司他韦对LM有更好的疗效。FLAURA研究表明，奥司他韦治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌的疗效明显优于第一代TKIs。此外，中枢神经系统转移亚组的结果显示奥司他韦可以显著降低患者中枢神经系统进展的风险。可以看出，奥司他韦是基线和中枢神经系统转移患者的最佳一线治疗选择。国家综合癌症网络的指南还指出，奥司他韦首先推荐给EGFR敏感突变非小细胞肺癌-lm患者。近年来，美国临床肿瘤学会报告称，TKIs联合贝伐单抗可以延缓TKIs耐药性，延长无进展生存期。理论上，奥司他韦和贝伐单抗联合应用可提高LM患者脑脊液中血管内皮生长因子的水平。对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌-LM患者，奥司他韦和贝伐单抗联合用药可能会进一步延缓神经功能的进展。因此，奥司他韦和贝伐单抗联合应用的二期临床试验数据是可以预期的。

2.2其他全膝关节置换术药物

临床上，第一代和第二代TKIs也是晚期EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者的一线治疗药物，对LM治疗有效。其中，埃罗替尼和吉非替尼是第一代TKIs药物。埃罗替尼在控制LM方面优于吉非替尼。一项研究对25例LM患者进行了回顾性分析。结果表明，厄洛替尼脑脊液细胞学转化率高于吉非替尼。对于LM治疗，埃罗替尼明显优于吉非替尼。Togashi等人报告说，厄洛替尼(150毫克/天)对EGFR敏感突变的LM优于吉非替尼。本研究包括20例脑脊液细胞学为非小细胞肺癌的患者，其中17例为EGFR敏感突变患者，脑脊液清除率为30%，EGFR野生型患者为0%，EGFR敏感突变患者的总生存期明显长于EGFR野生型患者。此外，艾塞替尼对非小细胞肺癌-淋巴细胞瘤治疗也有效。一项回顾性研究评估了伊塞替尼治疗21例EGFR敏感突变非小细胞肺癌的疗效。结果显示，81%的患者身体状况有所改善，平均操作系统为10.1个月。然而，这项研究是一项小样本的回顾性研究，并且该组还接受了其他LM治疗方法，因此需要进行大样本的临床研究。

阿法替尼是第二代TKIs药物，可有效控制颅内病变。研究证据主要来自一些案例报告。Tamiya等人报告说，阿尔法替尼在颅内血液中的浓度很高，对LM治疗有效。该研究包括11例EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者，其中3例为罕见突变。阿法替尼的平均脑脊液渗透率为1.65%，平均脑脊液浓度为2.9×10-9 mol/L/l，高于以往报道(1× 10-9 mol/l)。因此，阿法替尼也是EGFR敏感突变非小细胞肺癌的罕见选择，如外显子18的突变。3.3后治疗LM。TKIs阻力

3.1阳性

TKIs药物治疗后获得性耐药是不可避免的，其中第20外显子T790M突变最为常见。阳性尼是T790M耐药突变型非小细胞肺癌的标准治疗方法。由于其颅内渗透性高(平均脑脊液渗透性为2.5%)，在治疗T790M阳性LM中也有显著疗效。Nanjo等人进行了一项前瞻性研究，包括13名T790M阳性非小细胞肺癌患者在TKIs耐药后，研究标准剂量奥司他韦(80 mg/d)的疗效。结果显示，神经功能改善6例，颅外病变5例。越来越多的证据表明，阳性尼的颅内药物浓度较高，对未行全膝关节置换术和放化疗的LM患者有较好的疗效。因此，美国国家综合癌症网络的指南建议，对于TKIs治疗失败后有或没有T790M突变的NSCLC-LM患者，建议使用奥司他韦。BLOOM期研究包括32例TKIs治疗后的非小细胞肺癌，其中21例T790M阴性，11例T790M阳性(脑脊液细胞学阳性)。所有患者接受大剂量奥司他韦(160毫克/天)。结果表明，疾病控制率为76.19%，脑脊液癌细胞清除2例。此外，阳性尼还改善了大多数患者的LM临床相关症状，有效提高了生活质量，所有患者都能耐受治疗剂量。可见，在有靶基因突变背景的LM人群中，奥司他韦优于其他治疗方案，推荐剂量为160 mg/d。

3.2高剂量埃罗替尼

除了常规剂量方案外，大剂量脉冲TKIs药物有望在一线TKIs治疗失败后提高LM患者的疗效。一项回顾性研究发现，高剂量埃罗替尼组(每2天200毫克/天或300毫克/天，或每3天300毫克/天或450毫克/天，或每4天600毫克)在治疗耐药性非小细胞肺癌伴TKIs一代患者方面比随后的标准剂量组更有效。另一项临床研究包括9名EGFR敏感突变和颅内转移的非小细胞肺癌患者，他们接受了脉冲大剂量埃罗替尼治疗(平均剂量1500毫克/周)。结果显示，8例患者出现LM病变，6例患者病变减轻，平均手术时间为12个月。目前，高剂量埃罗替尼能否延长非小细胞肺癌的os需要临床研究的进一步证实。虽然在一线全膝关节置换术失败后，大剂量全膝关节置换术可作为LM的选择，但我们应警惕大剂量药物引起的不良反应。

3.3新TKIs

AZD3759是一种新型高颅内压TKIs药物，对EGFR敏感突变的非小细胞肺癌-LM动物模型取得了良好的治疗效果。目前，AZD3759治疗LM的研究仍在临床试验中。在BLOOM期研究中，纳入了18例TKIs耐药后的非小细胞肺癌患者，并接受AZD3759治疗。磁共振成像评估显示，5例患者病情缓解，9例患者病情稳定。另一组是未接受TKIs治疗的非小细胞肺癌-LM患者。AZD3759颅内病变客观缓解率为63%，全身客观缓解率为60%。AZD3759及其代谢产物AZ’1168的颅内通透性分别为1: 1和0.5: 1。

3.4药物组合

美国临床肿瘤学会报道吉非替尼联合化疗优于吉非替尼单药治疗。目前，只有少数病例报告了TKIs药物联合化疗治疗EGFR敏感突变的非小细胞肺癌。一项回顾性研究包括治疗后对吉非替尼耐药的6例(5个EGFR敏感突变)LM患者(磁共振诊断)。所有患者均接受埃罗替尼联合化疗(培美曲塞+顺铂方案)。结果:1例完全缓解，2例部分缓解，2例稳定。仅有1例进展，平均操作系统为9个月。

目前，有少数病例报道称TKIs药物和抗血管生成药物联合治疗非小细胞肺癌，取得了良好的临床效果。其中一个病例报告了2名患者。厄洛替尼联合贝伐克应用于厄洛替尼耐药后EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者，取得了良好的临床疗效。也有个别报道称埃罗替尼和贝伐单抗的联合用药达到了18个月的无进展生存期。

3.5全身和鞘内化疗

靶向突变是非小细胞肺癌预后较好的独立预测因子目前，非小细胞肺癌尚无标准的化疗方案，新的化疗药物(培美曲塞联合贝伐单抗)能否延长非小细胞肺癌的生存期尚不清楚。对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者，培美曲塞联合厄洛替尼或贝伐单抗联合厄洛替尼在厄洛替尼耐药后取得了良好的疗效。虽然鞘内化疗对非小细胞肺癌有一定的疗效，但最佳药物、剂量和开始时间仍不清楚。鞘内化疗常用的药物有甲氨蝶呤、阿糖胞苷和噻替派。迄今为止，没有其他鞘内化疗药物比甲氨蝶呤更有效。Wu等人进行了荟萃分析，发现鞘内化疗对淋巴结转移有一定的影响。鞘内注射的细胞毒性反应率为55%(49/90)，临床反应率为64%(58/90)，影像反应率为53%(32/60)，平均操作系统为6个月。

3.6免疫疗法

免疫疗法，特别是程序性细胞死亡受体-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)免疫检查点抑制剂，虽然其在具有EGFR敏感突变的非小细胞肺癌中的治疗效率不高，但也有研究考虑EGFR敏感突变患者靶向治疗的耐药性后的免疫疗法。PD-1/PD-L1抗体主要通过激活全身免疫系统发挥抗肿瘤活性。由于其分子量大(> 140，000)，PD-1/PD-L1抗体不容易通过血脑屏障。然而，静脉和脑脊液可以为外周免疫细胞和大分子进入脑脊液腔和脑组织提供通道。此外，感染、肿瘤逃逸和炎症反应会破坏血脑屏障，使免疫细胞和大分子易于渗透。先前的研究人员已经在非小细胞肺癌患者的脑转移中发现肿瘤诱导的淋巴细胞和帕金森病L1表达。虽然肿瘤诱导淋巴细胞和帕金森病L1在淋巴瘤中的表达机制尚不清楚，但它可以作为预测帕金森病1/帕金森病L1抑制剂疗效的潜在生物标志物。目前，关于PD-1/PD-L1抑制剂在LM中应用的报道很少，二期临床研究数据的结果是可以预期的。

LM的成像评估仍然具有挑战性。由于LM病变往往无法测量，20% ~ 30%的头颅磁共振成像结果是正常的。其次，磁共振成像技术和操作人员的不可重复性给成像评估带来许多困难。目前，影像学评价被推荐用于LM评价。在随访期间，建议将增强磁共振成像用于神经成像评估，并与基线进行比较，以评估大脑和整个脊柱中是否存在蛛网膜下腔结节、心室结节、软脑膜增强、脑神经增强、脑积水和脊神经根增强。

4.3的选择和使用顺序

目前，越来越多的TKIs药物对EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者有显著的治疗作用。然而，TKIs药物的最佳剂量、时机、顺序和选择尚未明确界定。FLAURA研究数据证明，在EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者的一线治疗中，奥司他韦的疗效优于厄洛替尼和吉非替尼，奥司他韦可以延缓颅内病变的发生。然而，奥司他韦价格昂贵，耐药机制复杂，临床应用受到限制。此外，在第一代和第二代TKIs耐药后，约50%的患者可以选择第三代阳性尼，从而进一步延长无进展生存期。最近，一项多中心、前瞻性和观察性临床研究(NCT02803619)正在进行中，以寻找生物标志物来预测EGFR敏感突变非小细胞肺癌的预后，从而指导EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者选择TKIs。

LM是非小细胞肺癌的并发症之一，死亡率高，致残率高。随着基因组学的进展，脑脊液活检除了常规方法外，还可以作为诊断和检测LM的有用方法，以了解其独特的生物学特性并确定治疗的耐药机制。近年来，非小细胞肺癌-LM的研究不仅集中在LM脑脊液遗传特征的探索上，还集中在血脑屏障通透性高的新药开发上。对于大多数LM，传统的治疗方法(化疗、放疗和对症支持治疗)是无效的。高颅内压新药的出现促进了EGFR敏感突变型非小细胞肺癌患者的治疗进展。TKIs是EGFR敏感突变非小细胞肺癌-LM患者的首选药物，特别是新一代血脑屏障通透性高的药物，如奥司他韦和AZD3759。单一或联合治疗不仅能延缓耐药性的发生，而且能有效预防颅内病变的发生，大大提高患者的生活质量。今后，对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者，应及早识别和评估LM的发生，并单独选择合理的治疗方案，以最大限度地延缓耐药的发生，提高患者的生活质量，改善患者预后。

摘录自:《医学评论》，2019年11月，第25卷，第22期

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