国内又一项干细胞药物IND获批：注射用间充质干细胞（脐带）

正文

干细胞药品化路漫漫，只要比昨天进步就值得鼓励！移植物宿主病是两个免疫系统之间的一场战争。那么，间充质干细胞是否可以充当调停者呢？

撰文：步步先生

从国家食品药品监督管理总局药品审评中心官网获悉，天津昂赛细胞基因工程有限公司干细胞新药临床试验申请（IND）获得批准。

受理号 ：CXSL1800101

药品名：注射用间充质干细胞（脐带）

适应症：难治性急性移植物抗宿主病（ GvHD）

这是今年国内第4个默许进入临床试验的干细胞药物。

图片来源：CDE

1 移植物抗宿主病简述

移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）。这是异基因造血干细胞移植后最主要的并发症，是一种多系统损害（皮肤、食管、胃肠，肝脏等）全身性疾病，是造成死亡的重要原因之一。 20世纪90年代以来，造血干细胞移植疗法进展迅猛，治愈的病种范围广，治疗方法更为安全有效，已成为治愈多种良性、恶性血液病与遗传性疾病的重要手段。GVHD也随之而生，其免疫排斥反应，主要由供者T细胞所介导，通过T细胞攻击移植物细胞，严重的甚至造成患者死亡。

GVHD治疗的一线用药均为肾上腺皮质激素，然而单用肾上腺皮质激素的疗效有限，其有效率约为50%。目前还没有治疗GVHD的标准二线方案，通常需长期联合其他免疫抑制药物。对于部分GVHD，用常用药物包括一线、二线药物的治疗效果均不理想。

2 间充质干细胞治疗移植物抗宿主病

间充质干细胞（mesenchymal stromal cells，MSCs）的免疫调节特性为其作为临床治疗GVHD提供了可能。相关研究表明，MSCs可以通过抑制淋巴细胞的增殖、抑制抗原呈递细胞分化成熟及功能发挥、抑制CTL形成、增加调节性T细胞比例等多种途径发挥免疫调节作用。

在临床上，MSCs 应用于异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病的预防和治疗效果显著。首次成功应用是：MSCs 治疗 9 岁男孩的重症类固醇和环孢霉素抵抗型移植物抗宿主病。世界首个干细胞治疗药物是 Prochymal 。

2002年，《英国血液学杂志》(Br JHaematol)刊发了Lee等人首次将MSCs与单倍体相合HSCs共移植，显示出促进植入及减轻急性移植物抗宿主病 (aGVHD) 的疗效。

2004年， Le Blanc等 [1]首次尝试用MSCs治疗 1 例激素耐药的IV度肠道和肝脏急性移植物抗宿主病 (aGVHD)患者，结果疗效显著。随后，多个治疗中心相继应用 MSCs 治疗GVHD[2-4]。

2008年，美国《白血病》杂志(Leukemia)刊发了 Ning 等人在一个初步随机对照临床研究中，发现 MSCs与HSCs 移植共输注会降低急性移植物抗宿主病(aGVHD)的发病率。同年，欧洲骨髓移植协会推荐将MSCs 作为急性移植物抗宿主病(aGVHD)的二线治疗手段之一。因此，MSCs 对造血干细胞移植 后aGVHD 发生率的减低及治疗得到了大多数专家的共识。

2009年，Prochymal（骨髓来源MSC）治疗难治性GVHD的3期临床试验的失败，是MSCs临床应用的一个灾难性事件，几乎否定了MSC的临床疗效。

2010年，《美国血液与骨髓移植生物学杂志》(Biology of Blood and Marrow Transplantation )刊发了Baron 等人对20 例供受者HLA不全相合的患者行减低剂量预处理移植，同时输注第三方MSCs，研究发现MSCs 能降低aGVHD 相关死亡率。

2015年，在《柳叶刀·血液学》（The Lancet Haematology）刊登的一项评估MSCs治疗激素耐药的aGVHD的反应和生存系统回顾和荟萃分析。研究共发现628项文献，阅读文献后排除610项文献。其中极具价值的六项研究提供的数据包含主要结果分析（119名患者）。在MSCs治疗后6个月生存率为63%（95%CI 50-74，I2=41%）。表明注射MSCs是治疗激素耐药的急性GVHD的一个可行的治疗方法。[5]

2018年2月，澳大利亚公司Mesoblast宣布，治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（aGVHD）患儿的异基因间充质干细胞候选产品MSC-100-IV（remestemcel-L），在治疗后28天，发现干细胞治疗难治性儿童GVHD相对于传统治疗对照45%的反应性，取得了显著改善（69%的反应性）。[6]

Mesoblast公司宣布，美国FDA已接受其同种异体细胞疗法Ryoncil（曾叫remestemcel-L，MSC-100-IV, 又叫Prochymal，授权日本销售那个叫Temcell，其实都是一回事）的生物制品许可申请（BLA），用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）儿童患者。

FDA授予Ryoncil的BLA优先审评资格，预计将于今年9月30日前做出回复。如果获得批准，意味着Ryoncil有望成为2020年获批上市的干细胞疗法，也是在美国第一款获得FDA批准上市的MSCs产品。我们期待年底看到上市，应用临床，造福患者！

3 文末小结 截止目前（2020年4月27日），国家药品评审中心（CDE）相继受理12项干细胞药物临床试验申请，目前通过默示的为8项。通过默示的涉及的适应症包括：膝骨关节炎（3项），糖尿病足溃疡（1项），类风湿关节炎（1项），缺血性脑卒中（1项），抗移植物宿主病（2项）。在我国，实施干细胞管理新政（类“双轨制”）后，多个干细胞药物临床试验（8个）获批，更多个干细胞临床研究项目（74个）已经相继启动。在政策逐渐明朗以及产业发展新风向标的指导下，我国干细胞临床转化也将迎来更大的发展。

最后，还是复习一下这张图吧。

再次陈述，干细胞不是万能神药，干细胞治疗的有效性是建立在对干细胞和疾病正确认识的基础之上！干细胞药物开发和临床研究是一项空前复杂的系统工程，其所面临的问题不单纯是细胞学家和医生就能够考虑周详的。关山难越，任重道远。我们既不要过早的宣布胜利，也不要过早的放弃一个有希望的治疗策略。

参考文献：

[1] reatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells. Lancet.2004;363(9419): 1439-1441.

[2] Clinical observation of mesenchymal stem cell as salvage treatment for refractory acute graft-versus-host disease. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2013;34(2):122-126.

[3]Treatment of Graft versus Host Disease with Mesenchymal Stromal Cells: A Phase I Study on 40 Adult and Pediatric Patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 ;20(3):375-381.

[4]问充质干细胞治疗糖皮质激素耐药性慢性移植物抗宿主病临床疗效观察[J].中华内科杂志,2009,48(7):542-546.

[5] Survival after mesenchymal stromal cell therapy in steroid-refractory acute graft-versus-host disease: systematic review andmeta-analysis.The Lancet Haematology. Published Online 26 November 2015.

[6].PRIMARY ENDPOINT SUCCESSFULLY ACHIEVED IN MESOBLAST’S PHASE 3 CELL THERAPY TRIAL FOR ACUTE GRAFT VERSUS HOST DISEASE

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