潘跃银教授：长枪在手，剑指小细胞肺癌顽疾

小细胞肺癌（SCLC）因其进展快、转移早、易复发等特点，是肺癌中恶性程度最高的类型。在过去20多年来，研究者们穷尽了多种可能的手段，最终都折戟沉沙。近年来随着免疫治疗在多种实体瘤均取得不错的成绩，SCLC能否也能搭上免疫治疗的快车，这一话题一直引起极大的关注。

今天我们有幸聆听到安徽省立医院潘跃银教授的见解，以下是详细内容。

SCLC是目前鲜少提及、但又很棘手的癌种。

目前，对于SCLC治疗的现状是怎样的呢？

潘跃银教授：

目前根据进展程度进行临床分期，可以将SCLC分为局限期小细胞肺癌（Limited stage small cell lung cancer, LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（Extended stage small cell lung cancer, ES-SCLC）。大多数患者在确诊的时候已经是ES-SCLC。因此，目前针对SCLC的探索主要集中在广泛期这一阶段。

但目前针对ES-SCLC的治疗手段仍十分有限。常规临床上一线治疗采用的是依托泊苷联合铂类（EP）的化疗方案。这种治疗模式的探索最早于1985年发表在JCO上，该研究入组31名SCLC患者，其中20名为ES-SCLC。结果显示，在可评估的28名SCLC总体患者中，完全缓解（CR）率和部分缓解（PR）率均达到43%，这给予了EP方案一定的数据支撑。

在这之后，研究者们一直在尝试寻找更强有力的化疗方案。研究者们将伊立替康联合卡铂（IC）的方案与依托泊苷联合卡铂（EC）方案进行比对，结果发现IC方案的疗效并不次于EC方案。这给ES-SCLC患者增加了一个化疗模式的选择。但是，无论是EP方案还是IC方案，ES-SCLC患者的中位总生存期（mOS）仅能达到10个月左右。说明ES-SCLC患者虽然对化疗的客观缓解率（ORR）很高，但是疾病又会很快进展，无进展生存期（PFS）非常短。这也是SCLC的一个特性，即对放化疗敏感，但又很快进展，疾病控制时间短。

目前的探索当中，除了化疗，也有研究在尝试靶向治疗。SCLC常有多种类型的基因变异，希望能通过基因检测筛选出特定的靶点，从而进行对应治疗。目前在尝试的有DLL3靶向治疗——Rova T、DDR靶向的PARP抑制剂、Bcl-2/Bcl-XL抑制剂APG1252、WEE1小分子抑制剂AZD1775等。遗憾的是，多数靶向治疗药物在早期临床表现出不错的临床反应，却最终止步于三期临床。至今，在SCLC靶向治疗领域，仍没有特别有效的靶点或靶向药出现。

总体来说，SCLC恶性程度很高，但治疗手段有限又单一。这也提示我们，目前要加强对SCLC

的关注和认识。那么免疫治疗呢？自2018年IMpower133的结果率先公布，终于让ES-SCLC患者看到了些许曙光。Atezolizumab联合EP方案的一线治疗将ES-SCLC患者的OS延长至了一年以上。这是了不起的突破。随后2019年CASPIAN研究进一步验证了PD-L1单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC患者的价值。这给了医者很大的鼓舞。只是目前在国内，这些药物还不可及，我们仍期待免疫治疗能给中国的SCLC患者带来福祉。

另外，对于SCLC的临床研究评价不能只看ORR等近期指标，PFS和OS结果才能真实描述和还原药物对疾病治疗的疗效。

您既然提到了免疫治疗，这里特别想请教您，免疫治疗作为一个具有“长尾效应”的治疗手段，对付进展快的SCLC，是否也能克服快速进展维持长期疗效？

潘跃银教授：

回答这个问题，首先要先了解SCLC会快速进展的原因。SCLC的进化突变多变又复杂。在这个过程中，是否会导致原有抗原的丢失抑或是产生新抗原？若SCLC导致快速进展的突变使得细胞膜表面的肿瘤抗原发生了根本变化，那么肿瘤细胞便可能逃过免疫监视。此时，即使肿瘤组织内有大量的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），也常常无法遏制肿瘤。但若该变异未有引起足够的抗原/微环境的改变，仅从机制上来说，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）可以持续发挥作用，是故仍有产生免疫治疗长尾效应的可能。

追本溯源，SCLC免疫治疗早期探索的研究文献也透露了些许端倪和希望。

早在上世纪90年代，研究者便发现PNS（神经系统副肿瘤综合征）亚型的SCLC患者生存时间长于普通类型SCLC。研究分析发现，这类患者的肿瘤组织中具有更高的CD8+TIL的浸润。这提示免疫有可能在SCLC中起效。

到2006年，有研究尝试使用疫苗治疗复发的SCLC患者。研究入组的患者中，多数患者接受了三次P53癌症疫苗的接种。在疫苗接种结束后2至3周，对接种患者进行免疫反应监测，随后进入后续化疗。结果分析发现，免疫反应阳性的12例患者中有9例对后续化疗有完全或部分反应，并且这部分患者的总体生存率高于对疫苗无反应的患者。这一研究结果提示了免疫治疗在SCLC上或许也有一定的长尾效应。

解析目前证据等级较高的三期临床试验结果——IMpower133，2019年的OS更新结果提示，Atezolizumab联合EP方案组18个月的患者生存率为34%，对比化疗组只有21%。该数据也部分反应出免疫治疗在SCLC上可能具有一定的拖尾效应。

那您觉得就目前的免疫治疗来说，还应该怎样去发挥，能进一步拓展疗效？

潘跃银教授：

目前针对ES-SCLC免疫治疗的临床试验有很多。有些研究把免疫治疗放在一线，有些尝试进行诱导期结束之后的维持治疗，有些探索了免疫治疗在后线的疗效。选择合适的时机使用免疫治疗，应该是发挥免疫治疗最大功效的第一步。

对于SCLC这种生长快速的肿瘤来说，若患者身体条件尚可，应当考虑在一线使用免疫治疗联合化疗的方案。假若后线再考虑免疫治疗，临床试验的ORR数据仅有不到20%，这意味着许多患者可能会错失免疫治疗的有效机会。而对于维持期的免疫治疗，由于CheckMate 451的试验结果最终是阴性的，无论是双免疫还是单药均未能改善OS，因此化疗后再使用免疫维持治疗这条路目前仍不明朗。

第二个可能拓展疗效的方式是尝试多种联合模式。这种尝试目前仅在探索阶段，并未有可供参考的高级别证据产生，这里不便展开。但仍然可以畅想，在免疫联合化疗的基础上增加抗血管生成药物，是否可以助力免疫？抑或是联合某些可以改善免疫微环境的靶向药物？总体的联合考量原则，一是选择的单药本身要具有活性，二是要对免疫微环境有协同或增敏效应。

目前很多反馈说免疫治疗的不良反应（AE）不好管控，所以很多实践会将免疫治疗放在后线。您如何看待这个问题？

潘跃银教授：

这是个用药经验及管理的问题。由于目前国内大多数医生对使用免疫治疗的经验仍不十分充分，故而对免疫治疗本身有所畏惧。但就目前多个大型临床试验数据来看，免疫相关不良反应（irAE）的发生率不高，免疫治疗的安全性可控。IMpower133试验中，免疫治疗组共有201名患者，5级不良反应事件发生率仅为3%，与化疗组一致。CASPIAN研究中，免疫治疗组共有265名患者，5级不良反应事件发生率为5%。这两个大型三期临床试验中，试验组总体人群irAEs的发生率对比各自的化疗组均有所升高，但仍在可控范围之内。

不同临床试验对irAEs的评价标准略有偏差，不能单纯只看试验组的安全性数据，需要将试验组与相应对照组进行比较看待。目前正在进行或已经完成的PD-（L）1抑制剂的临床试验非常多，纵览这些临床试验的安全性数据，会发现试验组的不良事件发生率相较对照组升高的不明显，但是生存获益相对明显。并且目前国内外也都有免疫检查点抑制剂不良反应的处理共识可以参考。

另外，对于目前引起较大关注和争议的爆发性或致死性irAEs, 是否可以提前通过筛选患者来避免？哪类患者更容易发生这类不良反应？是有某些临床特征还是有某些检测标记物？这些仍未知，等待我们继续去研究探索。

因此，当一个有效的治疗药物摆在眼前的时候，我们需要且行且思考，而不是因为畏惧而拒绝。从循证医学角度来说，也一定要基于临床试验的治疗基调来实践。例如Atezolizumab联合EP方案在一线治疗中具有充分的数据支持，那便指导我们在临床实践中一线使用Atezolizumab联合EP方案，而不是退于二线或者更换药物（临床研究除外）。大型、多中心、三期随机对照（RCT）临床试验验给出的结论是科学的、客观的，也是指导临床用药的高级别的证据。我们需要严格遵守循证医学，给那些需要的病人以合适的治疗，从而造福于患者。