NAT Comm/石云合作小组发现谷氨酸受体信号肽在神经突触信息传递中的新功能

，

人的大脑中大约有100亿个神经元，它们通过独特的基本突触结构实现信息的传递、交流和整合。突触前神经元释放的神经递质进入突触间隙后会与位于突触后膜的神经递质受体结合，引起突触后神经元活动的变化，从而实现神经信息的跨细胞传递。这一过程的异常调节被认为是神经精神疾病的重要原因之一，也是相关疾病的干预和治疗的重要目标。< br>

谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质传递，其相应的谷氨酸受体在神经元突触部位的表达水平是突触信息传递效率和神经网络活性的重要决定因素之一。谷氨酸受体需要转运到细胞膜并定位到神经元的突触后膜，这对大脑行使正常的生理功能过程至关重要

KAR型谷氨酸受体(红藻氨酸受体)在中枢神经系统中起重要的调节作用，并与各种神经精神疾病的发生和发展密切相关[1，2]然而，与广泛研究的AMPA-A(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙环酸受体，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体)和NMDA型谷氨酸受体(N-甲基-D-天冬氨酸受体)相比，我们对KAR受体的调节机制仍然知之甚少

生能饮博士在加州大学旧金山分校博士后期间主要从事核受体相关研究，并在前期工作中获得了[3-5的一系列研究成果。这些研究发现，尽管关键亚单位成员GluK1和GluK2具有很强的同源性，但它们在神经元中的转运活动却完全不同。GluK1缺乏自主运输能力，而GluK2具有很强的自主运输能力。GluK1的细胞膜和突触定位依赖于其亚单位Neto蛋白，而GluK2的转运过程不受Neto蛋白的调节。此外，两种受体之间转运能力的差异由它们自身的胞外氨基末端功能域(ATR)决定，ATR也介导了Neto蛋白对GluK1和GluK2的不同调节作用。长期以来，AMPAR和NMDAR受体的胞内羧基端结构域(CTD)一直是相关研究的焦点，被认为是介导谷氨酸受体与细胞内其他蛋白质相互作用的关键成分。然而，盛能银博士的相关研究和其他实验室工作[6，7]表明，细胞外区域的核受体是更关键的运输调节过程。然而，具体的调控因素及其机制仍是一个未解之谜

最近，中国科学院昆明动物研究所盛能银课题组和南京大学模型动物研究所石云课题组就上述科学问题进行了深入合作，发现了这种全新的、非经典的信号肽调节神经细胞谷氨酸受体转运活性的功能和机制。最新的研究结果发表在《自然通讯》在线版上，标题为“信号肽通过与氨基末端结构域的结合抑制葡萄糖激酶1表面和突触传递”

为了分析KAR受体的转运调节机制，根据GluK1和GluK2蛋白的结构相似性，研究人员构建了一系列嵌合突变受体，并利用电生理膜片钳技术分析了这些KAR突变受体在海马培养脑片兴奋性CA1神经元中的突触传递活性。在研究过程中，他们意外地发现GluK1的信号肽起着关键的调节作用。当GluK1受体的信号肽被GluK2信号肽取代时，GluK1受体成功地定位在突触后膜中，GluK1突变型受体可以倍增突触后电流的大小，其大小类似于野生型GluK2。研究人员推测，这种现象有两种可能:第一，GluK2的“超级”信号肽赋予GluK1额外的突触传递能力；第二，GluK1信号抑制其自身的突触后膜运输能力为了区分这两种可能性，他们首先使用了谷氨酸受体的“弱”信号肽，因为一些研究表明谷氨酸受体在神经元中的表达不能增强突触活性，并且结果表明所构建的谷氨酸受体也能增强突触电流的大小更直接的实验证据是，当GluK1的信号肽和GluK1(SP(SPGluK2)受体增强突触活性的能力被完全抑制时，表明GluK1的信号肽对GluK1的突触定位具有反式抑制作用。

研究表明，在一些GPCR受体中，信号肽不被切割以发挥调节作用[8]因此，通过构建具有分子标签和生化分析的不同受体突变体，研究人员发现成熟的GluK1和GluK2受体的信号肽被有效切割。进一步分析发现，GluK1信号肽和氨基末端结构域(ATD)具有协同作用，发挥抑制作用，这是必不可少的。如果GluK1的ATD被相应的GluK2序列取代，GluK1信号肽的转运抑制功能也可以被释放。生物化学实验进一步证明，GluK1的信号肽直接与GluK1的ATD相互作用形成抑制性复合物，这一机制也在GluK1细胞膜的转运过程中发挥作用。因此，研究发现，GluK1受体的信号肽可以作为非常规配体与其ATD结构域相互作用，从而调节GluK1受体的细胞内转运和突触定位。

的传统观点是信号肽只是新合成蛋白质胞内定位的编码信号，它只负责将新合成的肽链引入内质网，使其进入分泌途径或定位于细胞膜一般来说，在内质网膜上，信号肽被成熟蛋白质的信号肽酶切割，从而完成其生物学功能。然而，本研究发现，谷氨酸激酶信号肽不仅引导谷氨酸激酶进入内质网的经典功能，而且释放的信号肽仍与受体结合，并在调节其后续转运活性中发挥非经典作用，这也是谷氨酸受体信号肽研究中的首次发现。

据报道，第一作者是南京大学博士生段桂芳，研究人员盛能银和石云教授是本文的合著者。

参考文献

1。埃文斯，阿杰，等，《激动人心的时代:了解红藻氨酸受体的调节和作用的新进展》。神经化学研究，2017.

2。承包商，a . c .穆勒，和G.T .斯旺森，海人酸盐受体的成熟:二十年研究的里程碑。趋势神经科学，2011。34(3):第154-63.256页+

3。盛，n，等，Neto辅助蛋白控制红藻氨酸受体GluK1的运输和生物物理性质。Elife，2015。4:p e 11682.

4。洛马什，雷明，等，丝氨酸409处的红藻氨酸受体辅助亚基Neto2的磷酸化调节了红藻氨酸受体亚基GluK1的突触靶向性。《生物化学》，2017年。292(37):p . 15369-15377.

5。海人酸盐受体的氨基末端结构域决定了贩运对Neto辅助亚基的不同依赖性。美国国家科学院学报，2017。114(5):第1159-1164.256页+

6。松田隼，k等，通过C1q样蛋白对海人酸盐受体功能的跨突触调节。神经元，2016。90(4):第752-67.256页+

7。施特劳布等人，不同的亚单位结构域控制红藻氨酸受体的突触稳定性和特异性。细胞代表，2016年。16(2):第531-544.256页+

8。G蛋白偶联受体的N端信号肽:对受体生物合成、转运和信号传递的意义。Progmol bioltrans sci，2015.132:p 267-87.

“bio art reports”是在“bio art”旗帜下新建立的子平台，重点关注国内外主要信息和研究成果。该内容将补充BioArt的主要平台。请联系微信账号:BioArtBusiness或电邮:sinobioart@bioart.com.cn