NLG-919是一种有效的吲哚抑制剂

NLG-919(GDC-0919;Navoximod)是吲哚胺-(2,3)-双加氧酶的有效抑制剂,Ki/EC50分别为7 nM/75 nM。

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NLG-919

体外

树突状细胞(DC)的生物活性用于异基因混合淋巴细胞反应(MLR)。那伏昔莫(NLG919)能有效地阻断由伊多诱导的T细胞抑制,并恢复强烈的T细胞反应。ED50 = 80纳米类似地,使用从肿瘤引流淋巴结表达IDO的小鼠DC,在体外,Navoximod消除了对IDO诱导的抗原特异性t细胞(OT-1)的抑制,ED50 = 120nM纳米那伏昔莫以浓度依赖的方式抑制了IDO活性,EC50为0.95μM与游离Navoximod相比,PEG2k-Fmoc-NLG(L)具有较低的抑制IDO活性(EC50为3.4μM),而PEG2k-Fmoc-NLG(S)具有最低的活性(EC50 > 0.01);10μM)IDO+肿瘤细胞与分离自BALB/c小鼠的脾细胞的共培养导致对T细胞增殖的显著抑制当混合细胞用那伏昔莫治疗时,这种抑制作用明显减弱聚乙二醇2k-Fmoc-NLG(L)在逆转肿瘤细胞的抑制作用方面也很活跃,尽管其功效略低于那伏昔莫。

体内

伏那伏昔莫(NLG919)具有口服生物利用度(F > 0.01);70%);具有良好的药代动力学和毒性特征在小鼠中,单次口服那伏昔莫可将血浆和组织中的Kyn浓度降低约50%在体内,在携带大量已建立的B16F10肿瘤的小鼠中,施用那伏昔莫显著增强了初始的、静止的pmel-1细胞对IFA同源hgp100肽加CpG-1826疫苗接种的抗肿瘤反应。在这个严格建立的肿瘤模型中,接种疫苗后4天内,那伏昔莫加pmel-1/疫苗使肿瘤体积显著缩小(与未单独接受那伏昔莫加pmel-1/疫苗的对照动物相比,肿瘤体积减少了约95%)当与替莫唑胺(TMZ)+放射疗法(RT)联合使用时,那伏昔莫和1-甲基-D-色氨酸(D-1MT,吲哚莫德)比单独用TMZ+RT治疗的小鼠更有效。可提高存活率

NLG919溶剂和体内溶解度

:

1,逐个加入各溶剂:10% DMSO、40% PE g300、5%吐温-80、45%生理盐水

溶解度:≥3毫克/毫升(9.48毫摩尔);澄清溶液

2,逐个加入各溶剂:10% DMSO 90%玉米油

溶解度:≥3毫克/毫升(9.48毫摩尔);澄清溶液

3,逐个加入各溶剂:10%二甲基亚砜90%(盐水中20% SBE-β-环糊精)

溶解度:≥3毫克/毫升(9.48毫摩尔);测定溶液

NLG919

细胞分析

的实验参考方法通过体外IDO测定来测试聚乙二醇-Fmoc-NLG的IDO抑制作用简而言之,将HeLa细胞以每孔5000个细胞的细胞密度接种在96孔板中,并让其生长过夜然后将重组人干扰素-γ以50毫克/毫升的最终浓度加入每个孔中同时,向细胞中加入不同浓度的聚乙二醇2k-Fmoc-NLG(L)、聚乙二醇2k-Fmoc-NLG(S)或奈沃西莫(NLG 919)(50纳米-20微米)。孵育48小时后,将每孔150μL上清液转移到新的96孔板中。向每个孔中加入75.mu.l30 %三氯乙酸,混合物在50℃孵育。将N-甲酰基犬尿氨酸水解成犬尿氨酸为了比色测定,将上清液转移到新的96孔板中,与等体积的埃利希试剂(2%对二甲氨基苯甲醛w/v,在冰醋酸中)混合,并在室温下孵育10分钟反应产物用平板阅读器在490纳米测量

MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物给药

小鼠

小鼠用4%异氟醚麻醉,用2%异氟醚氧维持麻醉操作平面。将小鼠固定在立体定向框架中进行肿瘤植入。简而言之,头骨被剃光,通过一个0.5厘米的皮肤切口暴露出来。将105个GL261细胞(悬浮在3μLRPMI-1640中)注射到右前囟门的以下坐标中(前部和后部,-2mm;中间,2毫米;背腹侧),3毫米)这种放置可重复地在右额叶后外侧皮质下区域产生肿瘤生长如图例所示,在饮用水中口服携带肿瘤的小鼠DL-1MT(2毫克/毫升D-1MT与2毫克/毫升L-1MT混合),在饮用水中口服携带肿瘤的小鼠D-1MT(4毫克/毫升),口服纳伏昔莫(6毫克/毫升饮用水,腹腔内环磷酰胺,腹腔内替莫唑胺和/或全身辐射(来自137铯源的500 cGy)。每天观察老鼠,当它们生病或死亡时杀死它们。

MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

参考来源:http://www.medchemexpress.cn/Navoximod.html

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