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来自“清华免疫”微信公众号
。对于哺乳动物来说，饥饿、感染等因素严重威胁着个体的生存甚至种群的延续在长期的进化过程中，那些在饥饿导致的营养缺乏状态下仍能保持相对正常的免疫防御功能的个体将具有显著的生存优势因此，为了应对饥饿和感染等威胁，机体代谢和免疫防御系统发展出多层次、多节点的高度协同效应近年来，许多研究发现，经典免疫细胞如T细胞和巨噬细胞可以整合多种营养介导的分子信号来调节细胞代谢，从而影响免疫功能肠上皮细胞作为肠道免疫防御系统的第一道防线，在抵抗肠道致病菌感染中发挥着重要作用在生物体中，胃肠道是第一个感知营养波动的器官，尤其是位于肠腔一侧的单层肠上皮细胞与已知的调节经典免疫细胞功能的营养信号相比，营养信号如何调节肠上皮细胞的免疫功能并保护机体免受肠道致病菌感染仍不清楚2019年4月30日，
，清华大学免疫学研究所胡潇予课题组在《细胞宿主与微生物》杂志上发表了一篇题为《意向性上皮营养感应通过hes1的翻译控制协调多种抗菌防御》的在线论文本文报道了哺乳动物肠上皮细胞通过营养感知信号mTOR控制Hes1蛋白的翻译来调节肠α防御素的生物活性，从而保护机体免受肠道致病菌感染的代谢-免疫调节环，揭示了肠上皮细胞营养感知信号与宿主防御功能协同作用的生物学意义
本文的发现揭示了哺乳动物通过营养传感信号调节肠上皮细胞抗菌防御功能的现象，并进一步阐述了其分子机制研究表明，在小鼠继续饥饿后，肠道中各种抗菌肽的表达显著改变。基质金属蛋白酶7激活的成熟α-防御素在短暂下降后恢复到高度激活状态，而其他抗菌蛋白的水平继续显著下降。这些结果表明，与营养充足的状态相比，营养缺乏引起肠道抗菌肽谱的剧烈变化在营养缺乏的状态下，持续激活的α-防御素可以帮助身体抵抗肠道病原体的入侵。对转录组学和翻译基因组学等机制的研究表明，营养缺乏时基质金属蛋白酶7-α-防御素轴的补充依赖于肠上皮细胞中由mTOR信号介导的Hes1蛋白的翻译调节。饥饿导致Hes1蛋白水平显著下调，这抵消了转录激活因子Atoh1的Hes1转录抑制，间接导致Mmp7基因表达上调和α-防御素激活状态的维持。本研究提示mTOR-Hes1-ATOTH 1-MMP 7-α-防御素的轴在饥饿条件下宿主抵抗肠道致病菌入侵中起重要作用，并揭示了Hes1作为肠道代谢-翻译-翻译抗菌防御回路中重要表达调节剂的轴作用。有趣的是，在饥饿状态下提供氨基酸和其他物质会破坏身体内部的防御回路，但会削弱肠道的抗菌免疫功能，这表明新陈代谢和免疫之间存在着复杂的相互作用
本研究的意义主要体现在以下两个方面:1)本研究首次将哺乳动物肠上皮细胞的营养感知系统与宿主防御功能联系起来，将代谢免疫研究扩展到肠上皮细胞领域；2)该研究揭示了营养感知信号调节哺乳动物进化中抗菌防御机制的生物学意义，为更好地理解宿主和微生物之间的协同进化提供了线索2014年以来，
研究组胡小玉将揭示肠上皮细胞维持免疫稳态的机制作为重点研究方向之一。科学问题之一是肠上皮细胞如何应对肠道微生物的入侵和感染。先前的研究已经发现了由肠上皮细胞表达的Hes1通过调节粘膜微环境来维持共生细菌菌群平衡的机制(郭等，粘膜免疫学，2018)所报道的研究是研究组对维持肠道内环境稳定的肠上皮细胞研究的继续，也为今后进一步系统深入研究肠上皮细胞代谢与免疫功能的相互作用奠定了坚实的基础。
清华大学医学院的胡小玉是本文的通讯作者。胡小玉所在研究组的博士生梁绍南和博士后郭是本文的合著者。同时，本研究得到了清华大学医学院实验室、清华大学生命科学学院杨实验室和吴伟实验室的大力支持。
注:这篇文章被选为当前杂志的封面文章。
原链接:
https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/s1931-3128(19)30164-7
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