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作者/管力，出处/科学院:大源)]
随着春节假期的临近，许多人即将踏上返回工作岗位的路。人口迁移将不可避免地增加新型冠状病毒感染的可能性。许多人不禁会问这样的问题:新型冠状病毒的特效药
何时问世？
每个人都希望尽快有好的药物来对付这种意想不到的客人，但我们必须清楚地认识到，药物研发、生产和应用都有基本的规则和时间要求。
药物研发分三步走，没有这三步，
必不可少。以传统的小分子化学药物为例，新药研发必须经历药物发现、临床前研究和临床试验的“三部曲”,才能最终进入治疗疾病的药物市场。详细地说，这可以说是一个棘手的一步一步。很少有人成功。
新药开发流程图(图片来源:作者提供)
第一步:发现候选药物
发现候选药物首先需要选择和确定药物作用靶点靶标是一种与某种疾病的发生和发展密切相关的生物分子，如蛋白质和核酸。对这种生物分子的干预可以治愈或减轻与之相关的疾病。
找到准确的药物作用靶点是药物研发的关键(图片来源:Veer gallery)
对于这种新型冠状病毒，准确的药物作用靶点在哪里？
据1月25日的新闻报道，姜华良院士和饶院士领导的应急研究小组快速表达了2019-nCoV水解酶(Mpro)，并获得了其高分辨率的晶体结构，从而在此基础上进行药物筛选。据1月28日的新闻报道，华中科技大学的李华教授、沈阳药科大学的陈丽霞教授和军医研究所的李行周研究员组成了一个联合研究小组，发现冠状病毒nsp3编码的木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLP)在病毒基因组复制和逃避宿主对病毒的天然免疫中起着重要作用，是药物开发的良好靶标。越来越多的科学家正在寻找更多可能抑制2019-nCoV的药物靶点，为抗新型冠状病毒药物的研发提供更多指导。
2 019-ncov MPRO晶体结构(图片来源:中国科学院网站)
药物作用的靶点确定后，药物化学家需要根据靶点的空间结构设计或合成活性先导化合物这一过程至关重要，也是对药物化学家能力的考验。这些化合物可以是具有新结构的化合物，也可以来自天然产物(动物、植物、海洋生物)，甚至可以是一些已经上市的药物
通过活性筛选得到先导化合物后，需要以先导化合物为模板合成大量新化合物进行构效关系研究，进一步筛选和优化得到活性更好的化合物，同时需要系统研究化合物的理化性质、代谢性质和毒理早期数据，筛选出符合成药性的最佳化合物。此时，这些化合物可用作临床前开发的候选药物。
的第2步:候选新药的临床前研究
确定候选药物是新药研发的基石。接下来，新药从研究进入开发阶段，即系统的临床前和临床研究工作。此时，需要大量资金来投资于这个“主角”
的临床前研究需要系统研究，包括原料药和制剂的药学研究、药理功效、药代动力学和动物安全性评价。这部分研究需要在动物身上进行
小鼠是比较常用的实验动物之一(图片来源:Veer gallery)
药学研究:分为两部分:药物和制剂早期合成的药物主要用于药效、药代动力学、早期毒理学等研究。在此期间，有必要对原料药中的杂质(包括遗传毒性杂质)进行系统研究，以全面评价药物及相关杂质的安全性。
随着新药的开发进入临床后期，药物化学家必须不断扩大合成规模，优化和开发更合理的生产工艺，满足GMP(良好生产规范)生产的要求，逐步满足未来商业化生产的需要。
制剂部需要开展系统的处方和工艺研究、质量标准和控制研究、稳定性研究等工作，以开发符合临床要求的新药制剂
药效学研究:这一阶段主要是回答药物作用的机理，包括了解有关的科学问题，如药物作用的剂量有多大，何时起作用，对什么人群起作用，从而确定给药的剂量和频率等关键信息。
，解决这些问题的前提是寻找合适的体外和体内评价模型，即寻找合适的分子和细胞进行体外疗效评价，并建立有症状的动物模型进行体内疗效评价然而，症状动物模型往往难以建立，并成为新药研发的瓶颈。对于这种新型冠状病毒，加快新药研发的步伐离不开早期建立有症状的动物模型。
药代动力学研究:研究药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄特性(ADME)，以指导给药形式的临床研究通常，口服给药是优选的；如果口服给药不被吸收，则考虑注射或吸入给药。另一方面，药代动力学也有助于确定新药的给药频率和剂量，例如一天几次
的安全性评价:一般来说，需要对至少两种动物物种(如大鼠和狗)进行评价，包括急性毒性、亚急性毒性、长期毒性、安全性药理学、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、致敏性、依赖性等。从而获得毒性靶器官、最大耐受剂量、无明显毒性反应剂量等关键结果。这些毒性评估的结果可以为确定新药首次人体试验的初始剂量以及为人体临床试验制定风险预防和控制措施提供依据。对于一些需要长期服用才能治疗慢性病的新药，需要进行较长时间的毒理学实验。
第3步:临床研究
完成系统的临床前研究后，下一步是进入临床阶段，需要对人体进行测试。因此，该药物在进入临床研究前必须得到国家药品监督管理局的批准。在中国，新药研发机构在进行人体临床试验之前，需要向国家医药产品管理局(NMPA)提交一份研究新药。
临床研究也需要分为四个阶段:一期临床试验、二期临床试验、三期临床试验和四期临床研究(药物上市后监测)
一期临床试验
研究健康志愿者(通常为肿瘤患者)体内新药的安全耐受性和药物代谢特性，为制定给药方案和推荐安全剂量提供依据。
二期临床试验
临床试验在真实患者身上进行，其主要目的是获得药物治疗的有效数据和进一步的安全性数据。一般来说，此时可以确认具体的指示。
三期临床试验
扩大的多中心临床试验在更广泛的患者志愿者中进行，是疗效的确认阶段，也是决定药物研发能否成功的关键阶段。
新药上市申请的提交
在完成上述三个阶段的临床试验后，对临床数据进行统计分析，证明该药物是安全有效的，同时保证了新药的质量可控，即安全、有效、可控。在所有三个点都满足要求后，药品上市许可证持有人(即药品企业或研发机构)向药品管理部门提交新的药品上市申请(NDA)。在获得药品管理部门的批准后，新药可以上市供医生和病人选择。
第四期临床试验(上市后监测)
监测药物的长期副作用如果发现一种新药有严重的不良反应，如心脏毒性，药品监督管理部门可以将其从市场上收回。
紧急情况下，我们仍需遵循新药研发规则
。看到这里，许多人可能会有疑问。在紧急情况下，我们不能缩短药物研发的时间和标准吗？
的答案是，我们可以加快研发，但我们仍然要遵循新药研发的规律。药物研发是一项长期、高投入、高风险的系统工程。每个环节都必须没有任何错误，否则人的生命将会丧失。
周期很长:从实验室研究到最终上市，创新药物可能需要10年时间。
投资高:据不完全统计，世界各大制药公司从创新药物诞生到研发，平均花费超过20亿美元。
存在风险:药物研发失败的原因很多，如对人体的有效性不足，对人体的毒副作用难以忍受或严重，以及药物在人体内吸收/分布/代谢/排泄的不良性质等。从在实验室开发潜在有效的化合物到最终确定临床有效并可应用于市场的药物，每10，000株活性化合物幼苗中可能只有一株能够最终成功上市。
药物研发的每一个方面都没有错误(图片来源:Veer gallery)
有些人还会说，一些已经上市的药物，或者已经在国外进行临床试验的新药，可以在各个方面迎头赶上，加快研发进程？
对于已经上市或目前正在国内外进行临床试验的药物，如果需要增加新的适应症，例如使用抗埃博拉病毒药物治疗新的冠状肺炎，也就是说，所治疗的疾病不同于以前的疾病。这种情况也需要系统的临床试验研究来确定它们是否可以用于新的适应症。此外，还需要与国家药品监督管理局药物评价中心进行沟通和沟通，相关临床试验必须经国家药品监督管理局批准。
由于新型冠状病毒与非典型肺炎的相似性以及中东呼吸综合征(MERS)的治疗经验(MERS也是一种冠状病毒)，科学家对新型冠状病毒的理解比17年前的非典型肺炎要深刻得多。在某种程度上，它可以减少药物研发的时间。然而，新药开发的规律是不可逾越的，药物研发的问题并不迫切。
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