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:中国科学日报
根据科技部的公告，我国部分疫苗品种已进入动物试验阶段。预计最快的疫苗将在4月下旬左右宣布进行临床试验。在备受期待的
疫苗背后，正在进行什么样的动物试验？在进行人类临床试验之前，可以在多大程度上进行动物试验？
《中国科学》专访钟南山院士团队成员:广州医科大学呼吸系统疾病国家重点实验室王健教授、唐海洋教授谈疫苗研发的动物试验
中国科学报:目前，中国部分疫苗品种已进入动物试验阶段。然而，作为一种新的传染病，新冠肺炎能否在短时间内找到理想的动物模型？
▲王建:
现实中，没有一种动物模型能完全复制人类疾病的真实情况特别是对于这次新的疫情，没有单一的理想动物模型。但是幸运的是，我们可以根据不同的研究目的选择不同的动物模型。
例如，为了研究新冠状肺炎的发病机理或发病机制，我们优先考虑动物模型的“面子有效性”。也就是说，选择能够表现出与人类疾病相似的症状和特征的动物模型。
要做药物和疫苗的研发，应优先考虑动物模型的“预测有效性”，只要病毒能在动物模型的组织中复制到一定水平的病毒滴度，且病毒滴度与疾病的严重程度有关。
▲唐海洋:
模拟人类疾病的动物模型不仅为研究疾病的发病机制提供了有力的研究工具，也为疫苗开发和治疗药物的选择提供了良好的实验平台。
，但任何动物模型(包括小鼠和猴子)的应用都需要良好的病毒感染表征，包括病毒感染途径、病毒复制、动物个体特征(年龄、性别等)的影响。)关于病毒感染，以及被感染动物的临床症状、发病率、死亡率和组织病理学特征。
因此，短期内不会出现理想的动物模型。如果疫苗或抗体能在动物试验中预防或显著降低病毒的复制水平，则可作为疗效的证据，申请进一步的临床试验和免疫预防评估。
中国科学新闻:目前哪些动物模型适合研究新型冠状肺炎？
▲王建:
指非典研究经验。目前，老鼠和猴子大多被用作动物模型。其他模型的研究数据远远不足以支持COVID-19的疫苗研发和疗效评价。
在非典疫苗和抗病毒药物的研究中，常用的啮齿动物是小鼠和仓鼠，非人灵长类动物是食蟹猴和恒河猴。从过去的经验中吸取教训，这些动物可能是更适合这种新型冠状病毒研究的动物模型。
▲唐海洋:
近交系啮齿动物模型重复性好，标准化程度高在SARS冠状病毒的研究中，小鼠模型包括BALB/C、C57BL/6、129SvEv、STA1基因敲除小鼠、hACE2转基因小鼠等。这些小鼠模型支持病毒复制，其中一些还在一定程度上表现出肺炎症状。
还发现仓鼠模型显示出高水平的非典病毒复制，并可能出现肺炎症状。病毒在呼吸道内长时间脱落，可扩散至肝脏、脾脏等。因此仓鼠也有可能适合用于新型冠状病毒疫苗和药物的免疫预防和治疗研究。
非人灵长类动物模型的优势在于其解剖生理、组织器官功能和免疫反应与人类非常接近然而，由于可用于研究的免疫反应试剂的限制，恒河猴和食蟹猴目前被更广泛地使用。
中国科学报:目前，中国部分单位已经开展了非人灵长类动物模型的实验研究。情况如何？
▲王建:在建立动物模型的过程中，如果条件允许，我们应该尽量选择与人类相似、进化程度高的动物作为模型。非人灵长类动物是生物医学研究中理想的动物模型，因为它们的解剖生理、组织器官功能、免疫反应等特性都非常接近人类。
国内外研究表明，传染性非典型肺炎可感染非人灵长类动物，如恒河猴、食蟹猴、狨猴、非洲绿猴、恒河猴等。并且表现出不同程度的临床症状
▲唐海洋:
根据目前的报道，灵长类动物支持新型冠状病毒的复制，也显示出一些与人类相似的疾病特征
，但值得注意的是，这些大型动物模型普遍存在个体差异大、重复性差和样本量小的问题。无论使用哪种模型，用于临床前研究的动物数量都必须足够大，以反映单个动物之间的差异。一个或几个动物样本远远不够。
因此，考虑到实验成本和研究数据的可靠性，我们不需要单方面追求使用非人灵长类动物模型。
中国科学新闻:动物实验能在多大程度上进入人类临床试验？
▲王建:
根据美国食品和药物管理局的“动物法则”通过一个以上的动物物种或一个完全认可的动物模型可以提供以下明确的结果:明确疾病的病理机制；疫苗和药物的作用和有效机制；与临床益处明显相关；明确疫苗和药物与临床益处相关；动物的药效学和药代动力学数据足以计算人体的安全有效剂量...
值得注意的是，由于新的冠状肺炎对老年人或其他慢性病人构成更大的威胁，在年轻动物模型中筛选的药物或疫苗可能会误导研究结果。有必要注意动物模型的年龄结构和其他因素。
▲唐海洋:在设计
疫苗产品时，在申请进一步临床试验之前，有必要对动物模型的有效性和安全性进行评估，并获得足够的数据支持。
此时，动物免疫应答相关的保护作用(包括提高存活率和降低发病率等。)被外推至预期的保护效果，此时人类可以达到相同的免疫反应水平，并且人们可以根据动物试验结果选择合适的临床有效剂量。
中国科学报:在特殊时期，相关程序可以简化吗？
▲王建:
根据《动物法》的附加要求，在发生疫情或生物灾害时，可以制定切实可行的临床有效性实验研究方案，开展人体有效性和免疫原性的临床试验研究。
因此，在特殊时期可以简化相关程序！但是，它必须以确保临床受试者安全为前提，并且必须经过程序的充分讨论和严格的临床伦理评价。
中国科学新闻:这是否意味着我们可以走捷径？
▲唐海洋:
正好相反。我们应该警惕“抄近路”的想法
相关程序的简化对研究人员提出了更高的能力要求，必须避免因程序简化而导致临床前研究不足，从而导致疗效和安全性方面的重大问题。
中国科学新闻:你还想强调什么？
▲王建:
合作与确保生物安全的重要性
疫苗的研发不仅是基础科研人员的事，还需要病理学家、免疫学家、病毒学家和临床专家的合作。通过试剂抗体库、临床样本库等的建立和共享。，开发标准化动物模型、病理评分系统和免疫检测方法等。，共同努力阐明疾病的发病机制，开发疫苗和治疗药物。在
实验室参与非典病毒泄漏的尹健在最前面。在我们的科研实验中，我们不仅要采取特殊措施加快研究步伐，还要严格遵守各项规章制度，加强实验室对各种生物样品的管理，确保生物安全。
▲唐海洋:
结果重复性，数据可靠性
动物模型的实验结果往往有一定的偏差。特别是对于大型动物模型，当重复性差、样本量小、大多数非客观测量数据难以标准化时，研究者往往高估疫苗或药物的保护和治疗效果。
一方面，我们支持非人灵长类动物模型的研究，但我们应该将资源集中在最有希望的候选药物和疫苗上，以增加大型动物模型的样本量；另一方面，也要支持其他不同动物模型的研究，评估疾病的发病机制、药物治疗效果和疫苗的免疫原性，进一步提高科研成果的可靠性。
