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像非典、中东呼吸综合征和新型冠状病毒这样的病毒存在于自然界。除了人类，还有其他的宿主。即使有疫苗，我们也可能永远无法消灭它们。杜绝吃鹿肉的坏习惯，加强市场管理和检疫，提高人们的公共卫生意识是避免另一场灾难的关键。
写作|李大鹏
世界上第一种疫苗于18世纪末在英国诞生英国医生爱德华·詹纳注意到感染牛痘病毒的挤奶女工不会感染天花，所以他推测牛痘病毒可以预防天花。通过实验，他证明了接种痘苗病毒能有效预防天花病毒感染。1881年，法国科学院院士路易斯·巴斯德纪念詹纳，并提议将疫苗接种制剂命名为“疫苗”，根据拉丁文“疫苗变异体”，过程命名为“疫苗接种”“
图1”。阻断病毒感染的中和抗体示意图在图中，红色表示病毒，黄色表示细胞，细胞表面的黄色高亮表示细胞表面受体。在病毒感染过程中，膜蛋白首先与细胞表面受体(A)结合，然后通过胞吞作用进入细胞(B)，然后向细胞(C)释放遗传物质当中和抗体存在于体内时，中和抗体可以紧密结合到病毒膜蛋白的表面，从而防止病毒结合到细胞受体(D)这张照片来自Janeway的免疫生物学，第九版。
一项研究表明，经过30年的乙肝疫苗免疫和另一次注射，88%的受试者能产生高滴度的抗体，这证明乙肝疫苗诱导的记忆B细胞能提供长期保护[5]另一个经典案例是黄热病疫苗，YFV-17D。经过40年的一次性免疫接种，特定的抗体仍然存在于接种的体内[6]目前，市场上绝大多数的病毒疫苗通过诱导高滴度的中和抗体来保护人体免受病毒感染。
为什么我们不能开发一些病毒的疫苗？
是第一个技术原因。
与上述经典疫苗相反。如果疫苗不能诱导特定病毒的中和抗体，那么病毒很难通过疫苗免疫来预防以艾滋病为例。尽管美国国家卫生研究院(NIH)每年花费约6亿美元开发[7号艾滋病毒疫苗，但目前的候选艾滋病毒疫苗仍难以在体内诱导中和抗体。首先，候选艾滋病毒疫苗很容易诱导人体产生大量“非中和抗体”，这些抗体没有中和活性，因此不能抵抗病毒感染的细胞其次，艾滋病毒表面的结构蛋白携带大量的糖(大约相当于蛋白质的重量)。即使人体内存在中和抗体，也很难穿过许多屏障，也无法接触到病毒。最后，能够产生中和抗体的B细胞经常被自身免疫系统误认为是过敏反应B细胞，因此在早期阶段就被杀死了[8]这些技术原因通常是由病毒本身的性质决定的。
是经济和社会学的第二个原因。
疫苗在上市前需要通过临床前试验和一、二、三期临床试验证明是安全有效的，因此开发疫苗需要大量的财力和人力。特别是，大规模的三期临床试验往往需要数万名受试者进行3至5年，耗资约1.5亿至15亿美元的[9]，并承担失败的风险因此，如果公司不够大，没有政府的参与和投资，制药公司往往难以承担如此高的成本和风险。即使疫苗通过了第三阶段临床试验并投放市场，如果疾病的流行只是区域性的，疫苗的未来市场可能不足以收回成本。例如，中东冠状病毒(MERS)仅在阿拉伯半岛和[暂时流行。因此，尽管MERS疫苗已经在第一/第二阶段临床试验中进行了测试，结果令人满意，但预计在疫苗上市之前，整个临床试验需要10年以上的时间才能完成[11]
为什么要成功开发新的皇冠疫苗？
2年10月10日，“中国科研小组宣布，新研制的新型冠状病毒疫苗已开始动物试验。”仅在两周前，中国疾病预防控制中心于1月24日在中国成功分离出第一株新型冠状病毒。该疫苗由中国疾病预防控制中心、上海同济大学医学院和上海生物技术公司思吉微生物联合设计和开发斯里兰卡微生物公司预测，如果动物试验进展顺利，新疫苗最早将于今年4月进入人体临床试验。(第一财经)“[12]国家卫生研究院国家过敏和传染病研究所(NIAID)主席安东尼·福西也向媒体宣布，NIAID将与基因疫苗巨头莫德纳合作，并希望在三个月内将这种新型冠状病毒疫苗引入临床试验。[13]为什么中国和美国的科学家对新型冠状病毒疫苗的开发充满信心？
图2。传染性非典型肺炎病毒在电子显微镜下呈现冠状形态(一)和病毒结构示意图(二)。穗蛋白(也称为s蛋白)在a区的病毒表面可见，在b区标记为橙色。该图片来自参考[14]
。根据中国科学院武汉病毒研究所石实验室最近发表的结果，这种新型冠状病毒的基因序列与“非典”病毒有79.5%的相似性，并且像“非典”病毒一样，它通过穗蛋白(也称为S蛋白；图2)细胞表面上具有ACE2受体的细胞感染[15]，这进一步表明新冠状病毒的S蛋白和非典病毒的S蛋白具有非常相似的结构。因此，新型冠状病毒疫苗的开发可以借鉴SARS疫苗的研究。
根据非典型肺炎疫苗的临床前试验结果，可以看出并不像开发艾滋病疫苗那样困难——基于全长S蛋白的病毒载体疫苗、亚单位疫苗和DNA疫苗可以在动物模型上诱导非典型肺炎中和抗体，并提供良好的保护作用[16]如果S蛋白被进一步修饰并且仅其功能性受体结合区被截取，则有可能进一步降低疫苗毒性并诱导更高质量的中和抗体[17]美国国家卫生研究院疫苗研究中心(VRC)的巴尼·格雷厄姆和加里·纳比尔团队开发的基于非典病毒S蛋白的脱氧核糖核酸疫苗在动物实验和临床一期[18-19中也取得了良好的效果]我相信这也是中美科学家对开发新型冠状病毒疫苗如此有信心的原因。
总而言之，开发一种新的皇冠疫苗在技术上应该不会太困难。目前，有大量病例和大量易感人群，因此招募足够的志愿者参与临床试验并不困难。如果新冠状病毒的候选疫苗能够尽快研制出来，并在动物模型上证明有效，我相信国家将会把疫苗的临床试验放在优先地位。然而，我们仍然要记住，即使技术不是太难，政策是绿色的，科学和严格的临床试验也不可能在短时间内完成。
与
相差甚远。事实上，为了解决这一流行病，中国和美国都希望没有必要采取措施使用疫苗——我们希望这一流行病能够随着天气变暖而消失，就像非典一样。然而，随着南半球接近冬季，没有人能够预测新的冠状病毒将如何传播和发展。因此，加快新冠状病毒的临床前和临床研究仍然是人类健康最有益的选择。
最后，天花和脊髓灰质炎的例子证明，安全有效的疫苗是消除疫情甚至最终从地球上消灭这些病毒的有力工具。然而，像非典、中东呼吸综合征和新型冠状病毒这样的病毒存在于自然界，除了人类还有其他宿主。即使有疫苗，我们也可能永远无法消灭它们。杜绝吃鹿肉的坏习惯，加强市场管理和检疫，提高人们的公共卫生意识是避免另一场灾难的关键。
参考文献
[1]巴斯德L (1881)。“德国理论演讲”。《柳叶刀》118(3024):271–72 . doi:10.1016/S0140-6736(02)35739-8.
[2]https://report . NIH . gov/categorial _ pending . aspx
[3]https://www . immune . org . NZ/vapores/effectiveness
[4]https://www . CDC . com感染疾病。2016年；214(1):16-22.
[6]威登莱茵集团、荣克英孚、范·鲁文·埃姆、雷默斯瓦勒·埃卜、滕·伯杰·IJ、德·韦塞尔·阿韦瑟等。单次17D黄热病疫苗接种可提供终身免疫；黄热病特异性中和抗体和接种后T细胞反应的特征。公共科学图书馆一号。2016年；11(3):e0149871.
[7]艾滋病毒预防研究；发展投资，2017年。艾滋病毒广泛中和抗体的多重作用。科学转化医学。2019年:第11卷，第516期，eaaz2686
[9]布莱克。大规模三期预许可疫苗临床试验的成本和有效性。专家Rev疫苗。2015年；14(12):1543-8.
10]https://www . CDC . gov/coronavirus/mers/about/index . html
11]Yong CY，Ong HK，Yeap SK，Ho KL，Tan WS .中东呼吸综合征冠状病毒疫苗开发的最新进展。前微生物群。2019年；10:1781.
[12]https://www.sciencemag.org/news/2020/01/科学家-正在移动-记录-速度-创造-新-冠状病毒-疫苗-他们-可能-到来-到
[14]斯塔德勒K，马西尼亚尼V，艾克曼M，贝克尔S，阿布里格纳尼S，克兰克HD，等Nat Rev微生物学。2003年；1(3):209-18.
15]周等.一种新的冠状病毒的发现与最近在人类中爆发的肺炎及其潜在的蝙蝠起源有关.bioRxiv。2020.
[16]宋志，徐勇，鲍林，张林，俞平，曲勇，等.从非典到MERS，将冠状病毒推到聚光灯下.病毒。2019年；11(1).
[17]朱X，刘青，杜露，陆露，蒋胜生.受体结合结构域作为研制非典型肺炎疫苗的靶点.苏拉克迪斯。2013年；5增补2:S142-8.
18]杨，孔小萍，黄勇，罗勃，莫菲·布朗，苏巴拉奥·克，等.一种DNA疫苗诱导小鼠冠状病毒中和和保护性免疫.大自然。2004年；428(6982):561-4.
[19]马丁·JE，大嗓门马克，霍尔曼·拉，戈登·IJ，伊纳玛·梅，拉金·德等。在一期临床试验中，一种“非典”脱氧核糖核酸疫苗在健康成人中诱导中和抗体和细胞免疫反应。疫苗。2008年；26(50):6338-43.
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