李丽莎54_协和医院变态反应科李丽莎：妊娠期哮喘用药的安全性

哮喘是妊娠期妇女最常见的慢性病之一。与健康对照组相比，妊娠期哮喘患者更容易发生先兆子痫。急性加重会显著增加低出生体重的风险，严重的哮喘会增加小婴儿的风险。其中，严重失控的哮喘比控制良好的哮喘更容易发生不良妊娠事件，包括新生儿畸形。

在文献中有报道，对于在不考虑怀孕期间疾病的情况下降低初始哮喘治疗强度的患者，与继续使用初始方案的患者相比，前者具有更低的体重和更短的体长因此，由于担心药物不良反应，停止对妊娠期哮喘患者的所有治疗显然是不可行的。应根据患者的病情选择适当的药物，然后用适当的剂量实现孕期哮喘的良好控制，以尽可能减少不良事件的发生。

哮喘治疗药物的选择

美国食品和药物管理局(美国食品和药物管理局)对怀孕期间使用的药物的安全性有一个分类系统。常用哮喘药物的定义和美国食品及药物管理局妊娠分类见表1。下面对与各种药物相关的具体临床研究数据进行了分类和阐述。

FDA:美国食品和药物管理局

每次妊娠的分类含义如下:

A:动物实验和临床研究中未发现药物致畸作用；类别

B:动物实验显示对胎儿无害，但仍缺乏临床研究数据。或动物实验表明致畸，但尚未在临床研究中得到证实。类别

C:经动物实验证实的致畸作用，但缺乏临床研究数据；或者缺乏动物/人类的研究数据，只有当对胎儿的好处大于坏处时才给予药物；类别

D:临床研究已证实对人类胎儿有致畸作用，但在临床需要时，仍可权衡利弊。类别

X:临床研究已证实对人类胎儿有致畸作用，该药物对孕妇的风险明显大于益处。禁止孕妇或孕妇。

全身性糖皮质激素

糖皮质激素是治疗哮喘的关键药物，但它可以通过胎盘并可能影响胎儿在动物实验中，全身使用糖皮质激素具有一定的致畸作用，而糖皮质激素引起的最常见畸形是腭裂。怀孕期间使用全身性糖皮质激素也有一定的风险。2000年，一项前瞻性队列研究对两组患者进行了随访和观察。由于各种疾病(炎症性肠病、哮喘、类风湿性关节炎等),暴露组中的187名患者在怀孕期间接受了全身性糖皮质激素治疗。)，其中75%在妊娠早期暴露，99%为口服激素。对照组中有188例在妊娠期间未使用糖皮质激素，也未使用其他致畸药物结果表明，激素暴露组平均孕周减少，早产率增加，新生儿体重下降，与对照组相比有显著性差异。与此同时，研究小组对以前的文献进行了荟萃分析，发现五项队列研究的综合结果表明，早期妊娠全身使用糖皮质激素会增加重大胎儿畸形的风险，即影响儿童生存能力和/或生活质量并需要干预的先天性结构/发育异常(OR = 3)。03，95%置信区间1。08-8。54)。最常见的畸形是腭裂。结合4个病例对照研究的结果，妊娠期使用全身性糖皮质激素显著增加了新生儿唇腭裂的风险(OR = 3。35，95%置信区间1。97 ~ 5.69)

然而，就致畸作用而言，1997年在美国对824名妊娠期哮喘患者进行的队列研究和2008年在英国进行的大规模病例对照研究均表明，妊娠期哮喘患者口服糖皮质激素不会增加新生儿[严重畸形的风险因此，系统性糖皮质激素对妊娠哮喘患者的不良影响尚不确定。同时，中重度哮喘控制不佳对妊娠有害。近年来的一项荟萃分析还显示，妊娠期间哮喘急性加重可显著增加低出生体重儿的风险，并且妊娠期间患有中度至重度哮喘的新生儿中的小婴儿发生率显著增加。因此，当哮喘控制不佳时，尤其是在出现急性加重时，妊娠期哮喘患者仍应根据病情需要适当使用全身性糖皮质激素。

吸入糖皮质激素

吸入糖皮质激素是控制哮喘的基本抗炎药物大量队列研究和病例对照研究表明，哮喘患者在妊娠期间(包括妊娠前三个月)吸入糖皮质激素不会增加新生儿畸形的风险，也不会影响新生儿的身长、体重或孕周([4，8，10-11，13-18)其中，吸入布地奈德已积累了最多的安全性数据，这使其成为美国食品和药物管理局评估的妊娠用乙类药物。虽然布地奈德目前是许多临床医生在妊娠期哮喘患者必须使用吸入糖皮质激素时的首选，但实际上没有实验证据表明其他类型的吸入糖皮质激素是不安全的。

2-014年发表的一项分析妊娠期吸入倍氯米松安全性的系统综述表明，在九项高质量研究中，只有一项显示倍氯米松可能增加新生儿畸形的风险。大多数试验支持哮喘患者在怀孕期间吸入倍氯米松，其安全性和有效性并不逊于其他激素。2014年的另一项队列研究显示，与妊娠期吸入布地奈德和吸入氟替卡松相比，相应低出生体重儿的早产或小样本分娩发生率没有显著差异。因此，如果哮喘患者在妊娠前使用的吸入激素不是布地奈德，但哮喘得到了很好的控制，就没有必要在妊娠后专门换成布地奈德，可以维持原来的治疗。

β受体激动剂

β受体激动剂也是治疗哮喘的基本药物，包括用于快速控制急性发作的短效β受体激动剂(SABA)和用于长期控制哮喘的长效β受体激动剂(LABA)。据文献报道，40% ~ 70%的哮喘患者在妊娠期间使用SABA，8% ~ 13%的患者在妊娠期间使用LABA。虽然沙坝和LABA被广泛用于孕妇，所有种类的沙坝和LABA被美国食品和药物管理局列为c类怀孕药物TERIS认为，由于缺乏关于SABA和LABA安全性的临床研究数据的质量和数量，尚不可能确定是否存在致畸作用。尽管一些研究表明，在怀孕期间使用β受体激动剂有腹裂、腭裂和其他畸形的风险，但大多数不良事件与SABA使用者有关，而且关于LABA变形能力的数据很少。只有少数研究明确指出LABA会增加新生儿先天性心脏病的风险。目前，有大量证据支持LABA联合吸入糖皮质激素治疗哮喘的疗效。

2-2015年也有一项新的研究表明，在妊娠早期，LABA联合低剂量吸入糖皮质激素和单用中等剂量吸入糖皮质激素的新生儿畸形发生率没有差异。在妊娠早期，LABA联合中等剂量吸入激素和单独高剂量吸入激素的致畸风险没有差异。许多文献的结果显示，怀孕期间使用β受体激动剂不会影响新生儿的体重和身长，也不会增加早产的风险[4，8，10，13]因此，当妊娠期哮喘患者需要使用吸入糖皮质激素联合LABA控制病情时，仍应采用适当剂量的联合方案进行治疗。另一方面，SABA在控制哮喘急性发作中起着不可替代的作用。目前，致畸作用的研究成果仍存在差异。应根据妊娠周数和患者妊娠期症状使用。

白三烯受体拮抗剂

白三烯受体拮抗剂(LTRA)是哮喘维持治疗的重要组成部分。代表性药物是扎鲁司特和孟鲁司特，在美国，它们都是美国食品和药物管理局药物妊娠分类中的乙类药物大量动物实验表明，LTRA用于怀孕动物不会增加下一代的致畸率，但用于人类的观察数据相对缺乏。一项前瞻性队列研究对三组患者进行了随访和观察:(1) LTRA暴露组:96名在妊娠期间使用LTRA的哮喘患者，89名。其中6%的人在怀孕前3个月使用LTRA，50%的人在整个怀孕期间使用LTRA；(2)疾病对照组:122例轻度哮喘患者，仅在妊娠期间使用SABA控制症状；(3)健康对照组:346名无哮喘或相关药物的孕妇结果显示，三组患者在妊娠期糖尿病、子痫前期、自然流产、早产和死产等不良事件的发生率上无显著差异。然而，LTRA照射组的致畸率为5。95%，显著高于健康对照组，而LTRA暴露组和轻度哮喘组使用SABA的差异无统计学意义同时，本研究中LTRA组新生儿畸形种类繁多，但没有单一的畸形倾向。

摘要哮喘是女性妊娠期常见的疾病之一。不受控制的哮喘本身增加了不良妊娠结局的风险2016年最新的GINA指南明确指出，孕期积极治疗哮喘的益处远远大于常用哮喘控制药物和急救药物可能带来的风险(表2)尽管一些文献表明全身性糖皮质激素、大剂量吸入性糖皮质激素和β受体激动剂可能会增加不良妊娠结局的发生率，但这些事件不能排除哮喘本身的影响。当病人的病情需要时，仍应选择适当的药物进行积极治疗。

证据水平的含义如下:水平A:该建议基于大量高质量随机对照研究和荟萃分析；B级:该建议基于有限数量的随机对照研究和荟萃分析。C级:该建议基于非随机观察研究。D级:该建议基于专家的共识，而相关的临床研究数据少于256个以上