2019年重大娱乐_ 盘点：2019年，心目中的那些新药研发重大突破

2019年不知不觉就过去了，现在想总结一下2019年新药开发的重大突破。 这篇文章，只代表个人观点，大家只欣赏。

1 .埃博拉病毒疫苗和药物

埃博拉病毒感染后埃博拉出血热加重，体内组织液化，导致大面积出血，患者呕血、七眼出血、毛孔出血…并死亡。 该病传染性强，发病快，死亡率高，常使全村人口灭绝。

2019年，马来西亚东部的扎伊尔型埃博拉病毒疫苗在欧洲和美国的认可下发售，该疫苗的保护效果很强，刚果已经接种了20万人以上。 但是，这种疫苗只是扎伊尔型埃博拉病毒，苏丹型埃博拉病毒也大量死亡。 因此，目前仍有一些其他疫苗正在研制中，期待实现埃博拉病毒完全预防的目标。

中国批准了2017年国内某研究所和企业开发的埃博拉病毒疫苗，但在非洲没有大面积接种疫苗。

除了疫苗外，再生源的3种单抗混合的REGN-EB3和Ridgeback的单抗mAb114也证明了埃博拉病毒感染后的死亡率可以大幅度降低，成为治疗该病的重大突破。

埃博拉病毒的疫苗和药物研发体现了该行业的良好方面:该病只存在于世界上最不发展的国家，不利于药品研发，也与发达国家的公共卫生无关。 但发达国家公共卫生部门的研究机构和制药企业合作，解决了这一危险，为最不发展的国家消除了重大风险。

2.nova治愈脊髓性肌肉萎缩症( SMA )基因疗法Zolgensma

治愈(注意是“治愈”)病总是令人兴奋。 尤其是这种疾病是基因缺陷引起的疾病，患者通常在2岁以内死亡。

该疗法的成功证明了腺相关病毒载体( AAV )的成功，可以将正常的基因传递给人体细胞，治愈基因缺陷引起的疾病。 该技术的前景不仅仅是治愈脊髓性肌萎缩症( SMA )。

但是，nova这种治疗方法的价格达到了1500万元——这带来了问题:一个人应该平常度过一生(不是两岁前死亡)应该付多少钱？ 这不仅是经济问题，也是伦理问题。

3 .安进的KRAS G12C抑制剂AMG 510

20世纪80年代初，RAS基因最初被确认是人类癌症的元凶，但RAS靶向抑制剂之所以没有上市，是因为RAS蛋白质结构光滑，其表面没有能结合小分子的疏水性袋，长期以来被认为是“不能成药”。 AMG510通过在KRAS蛋白质表面结合隐藏的沟槽而发挥作用，能够与突变的KRAS蛋白质上的半导体不可逆地结合，使KRAS失活。

这一突破为RAS抑制剂的开发打开了大门，KRASG12D抑制剂已在眼前。 但是，AMG 510可能存在耐药性较快发生的问题，必须尽早解决。

这个突破解释了新药开发的难度——根据原理确认了新药的开发，花了近40年的时间。

4 .第一三共DS-8201终末线治疗HER2阳性乳腺癌

2019年12月，FDA以惊人的效率批准了仅2个月通过的第一三共HER2抗体偶联药DS-8201的上市申请。 其原因当然是该药极好的疗效。

平均6种治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者中( 100%患者使用老年单抗，100%患者使用TDM-1，65.8 %患者使用珠光单抗，54.3%患者使用其他anti-HER2疗法，48.9%患者使用激素疗法 换句话说，这些患者几乎不能治疗)，客观缓解率ORR达到61%，其中11名患者完全响应中值响应时间为14.8个月，PFS为16.4个月。 HER2低表达患者也有好处。

利用DS-8201的突破性毒素选择、连接物设计、“弹性”( Drug-to-Antibody Ratio )和“旁观者效果”，其效果可能是令人吃惊的原因。 但该药引起间质性肺炎的风险较高，值得临床医生的关注。

另外，DS-8201在终线治疗中取得了这样惊人的效果，但其他的ADC在双线治疗的临床试验中得到的数据必须与DS-8201区别开来。 值得注意的是，FDA在2019年批准了3种ADC药物，ADC又将迎来一春吗？

5 .罗氏PD-L1 Tecentriq和贝伐珠单抗治疗不能切除的肝癌

肝癌是国内最大的癌症种类之一，每年有40万至50万人患肝癌，而且发现晚，发现时不能手术切除的比例很高。 乙肝、饮酒和不健康饮食是我国肝癌发病率高于世界平均水平的重要原因。

2007年上市的太阳能是治疗不能切除肝细胞癌的典型第一线药物，十几年后的2018年发售了伦巴替尼的同样适应症，但在主要研究终点的总生存期内，伦巴替尼只有“非劣势”太阳能。

未接受Tecentriq + Avastin vs太阳能治疗的肝细胞癌患者iii期IMbrave 150研究表明，总生存期有显着优势( vs 13.2个月未达到)，死亡风险降低42 % ( HR =0. 58； 95% CI: 0.42~0.79； P=0.0006 )。

国内也有跟进者。 目前，信达生物和复宏汉霖的PD-1和贝伐珠单抗治疗不能切除的肝细胞癌的iii期临床试验已经开展，正处于患者招募阶段。 我们期待着看到好的结果。

6 .阿斯利康公布了奥西替尼FLAURA研究的最终结果

非小细胞肺癌是最大的癌种，国内每年患非小细胞肺癌的患者超过70万人，其中半数以上为EGFR阳性。 奥替尼呈EGFR阳性的非小细胞肺癌第一线疗法已不再是新闻，阿司匹林用数字证明了FLAURA试验总生存期的结果。

奥替尼治疗组中位OS为38.6个月( 95%CI: 34.5~41.8 )，对照组(吉替尼或阿替尼第一线使用)为31.8个月( 95% CI: 26.6~36.0 )，差异有显着性( HR=0.799； 95% CI: 0.641-0.997； P=0.0462 )。

尤其值得注意的是，对照组与奥替尼治疗组交叉的人数占对照组所有发生进展人数的47%，占对照组所有有效入组人数的31%。 这代表了在现实世界中“世代交替三代”取得的成果。 本实验中交叉的比例相当高，但在实际世界中，世代治疗失败后能够与三代交换的比例难以达到本实验中的比例。 换句话说，在现实世界中，“世代交替三代”的数据估计比本实验的对照组弱。 因此，不必太关心亚洲子群的结果，子群的分析本身的可靠性通常不仅有限，交叉比例和现实世界也有明显的差异。

奥西替尼取得良好结果后，该领域的未来研究将集中于患者的后线治疗方案。

7. RNAi进入“大”世界

2018年和2019年分别推出了两种RNAi新药Onpattro (patisiran )和gilaari(givesran )，分别是遗传性ATTR(hATTR )淀粉样变性成人患者的第一阶段或第二阶段多发性神经病、成人急性肝卟啉症( acutter ) 这两种适应证虽小，但RNAi这一技术的成功性也得到了验证。

2019年11月，nova以约97亿美元的价格收购美国制药公司The Medicines Company震撼市场，收购的目的明显是为了获得其可能的重量磅产品Inclisiran，是一种长期的PCSK9抑制剂。 PCKS9抑制剂不再是新闻，安进的Repatha(evolocumab )和sanophi的Praluent(alirocumab )上市了。 对于这两种单抗的每周或每月皮下注射，Inclisiran只需每年皮下注射两次，就更方便了。 不仅如此，Inclisiran还可以化学合成，生产过程更加简洁。 如果Inclisiran成功，RNAi技术将经过大型验证，有望扩展新领域。

8 .双抗呈现曙光

再生源和罗氏CD3 x CD20双抗REGN1979和RG7828公开了早期临床资料，通过弥漫性大b细胞淋巴瘤( DLBCL )、滤泡性淋巴瘤( FL )等一系列适应证获得了良好的资料。 招募的患者中也包括CAR-T治疗后失败的患者，这些患者中CD3x CD20双抗也得到一定比例的响应，完全作出响应。

目前全球认可的双电阻有3个，其中第一个CD3 x EpCAM双电阻catumax由于销售不良，已经远离市场的Blinatumomab (目标CD3和CD19 )和Emicizumab (目标凝血因子x和因子IXa )尚未销售

CD3 x CD20和CD3 x CD19是上图中的a型对抗力。 我们期待着其他类型的双抗研究的进展，给患者带来利益。

9 .德格列可明显降低心血管死亡和心力衰竭恶化风险

达格列是SGLT2抑制剂，是糖尿病领域常见的药物。 阿司匹林是一项名为DAPA-HF的临床试验，通过招募最高4744名左心室出血不全( HFrEF )患者，达格列奈特证明可以明显降低心血管死亡和心力衰竭恶化的风险。

除达格列网外，另一个SGLT2抑制剂引物列网也在进行同样的临床试验。

心力衰竭是一种机制复杂的常见病，全世界约有6400万患者，但可用于治疗该病的药物很少，近20年来只有诺罗的Entresto (沙巴坦钠)于2015年上市，该药本质上是降压药 SGLT2抑制剂已被证明对心力衰竭患者有效，为心力衰竭患者提供了新的选择。

10 .抗CD47单抗Magrolimab早期临床资料中出现曙光

异常细胞通过表现“不要吃我”的信号CD47，逃避免疫系统的攻击。 抗CD47单抗能阻断“不吃我”的信号，带来抗肿瘤效果。 但是，由于CD47广泛分布于人体的各种细胞中，特别是红细胞和血小板具有较高的表达水平，因此以CD47为靶标的抗体药物会引起溶血性贫血。 fortytsey公司首先用低剂量的抗CD47单克隆抗体适应患者，随后增加量达到CD47受体的完全饱和(约100% )，试图解决这个问题。 此次公开的数据显示，因副作用停药的患者只有1人(1/62=1.6% )。

国内制药公司中跟进CD47靶点的企业已经很多，包括信达生物、天境生物、恒瑞医药等。 信达生物设计了PD-L1/CD47双抗IBI-322，报告临床受理，期待该有趣品种的研制进展。 ​​​​