干细胞物治疗_中国首次完成艾滋病和白血病患者基因编辑干细胞治疗

\r 据《北京青年报》9月14日报道，9月11日，北京大学-清华大学生命科学联合中心邓鸿魁研究组在《新英格兰医学杂志》上发表文章称， 首都医科大学附属北京佑安医院吴昊研究组和解放军总医院第五医学中心胡琛研究组发表了一篇题为《CRISPR-Edite用于艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者成人造血干细胞的长期重建》的报告。 \r

\r 这意味着中国研究人员首次完成了干细胞基因编辑，用于治疗艾滋病和白血病患者。\r

\r 干细胞物治疗

\r 吴昊教授(左)和团队成员在实验中提供了照片/首都医科大学附属北京佑安医院\r

\r 发现“治愈”艾滋病的重要新策略 \r

\r 自1980年代以来，艾滋病造成了重大的公共卫生和社会问题。1996年，艾滋病领域的研究取得了里程碑式的进展。发现了侵入t细胞的艾滋病病毒的主要共受体CCR5。北京大学的邓鸿逵教授是主要的发现者之一。随后的研究发现，携带CCR5基因缺陷(CCR5-δ32)的人不会被R5成瘾的艾滋病毒感染。\r

\r 本研究论文的发表意味着中国研究人员已经建立了基于CRISPR的成人造血干细胞CCR5基因编辑技术体系，实现了基因编辑成人造血干细胞在人体内长期稳定的造血系统重建。同时，对成人造血干细胞的基因编辑不会影响其他组织器官和生殖系统。这项工作初步证明了人体成人造血干细胞移植基因编辑的可行性和安全性，并将促进和推动基因编辑技术在临床应用领域的发展。\r

\r 研究小组努力突破临床应用的瓶颈\r

\ r 2007年，一名患有白血病和艾滋病的“柏林患者”接受了带有CCR5-δ32突变的造血干细胞移植，血清中的艾滋病毒被有效清除，实现了艾滋病的“功能治愈”。因此，通过基因编辑剔除成人造血干细胞上的CCR5基因，并将编辑后的细胞移植到艾滋病患者体内，可能成为艾滋病“功能治疗”的新策略。如何对造血干细胞进行高效的基因编辑一直是该领域临床应用的关键瓶颈。\r

\ r 2017年，邓鸿魁利用CRISPR/Cas9建立了人类造血干细胞基因编辑技术体系。基因编辑后，人类造血干细胞在动物模型中长期稳定地重建人类造血系统。这些细胞产生的外周血细胞具有抵抗艾滋病毒感染的能力。研究结果发表在《分子疗法》(美国基因和细胞疗法协会的一份期刊)上。为了实现该技术的临床应用，在此基础上进行了一系列优化。\r

\r 中国骨髓银行提供适配骨髓 \r

\r 基于这一优化的技术体系，研究团队在获得原解放军307医院伦理委员会批准后，在ClinicalTrials.gov网站上进行了临床研究注册(NCT03164135)。\r

\r 据了解，CRISPR/Cas9系统是一种适应性免疫系统，用于入侵古菌中存在的病毒和质粒。通过其gRNA定位在脱氧核糖核酸靶序列上的PAM可以通过与脱氧核糖核酸靶的碱基配对直接切割靶基因形成DSB，然后启动机体的自伤修复机制，产生敲入或敲出效应。本研究中，艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者，在接受抗逆转录病毒疗法和化疗后，研究人员从中国骨髓库中筛选出合适的骨髓，CD34 HSPC细胞经过CCR5基因CRISPR编辑(达到17.8% CCR5基因敲除效率)后，再注入白血病合并艾滋病患者体内，并对近两年的移植重建和基因编辑效果进行评价。\r

\r 研究发现，移植后4周，患者白血病完全缓解，供体骨髓细胞嵌合率达到100%。随访19个月，发现患者白血病处于持续完全缓解状态，供体细胞完全嵌合，骨髓细胞中连续检测到CCR5基因编辑。为了初步探索治疗的有效性，患者暂时停止服用抗艾滋病药物。在短时间停药期间，CCR5基因编辑的T细胞表现出一定程度的抗艾滋病病毒感染能力，在19个月的观察中未发现基因编辑导致的靶缺失等副作用。结果表明，基于CRISPR的成人造血干细胞基因编辑技术可以在患者体内实现长期稳定的基因编辑效果，编辑后的成人造血干细胞可以长期重建人类造血系统。本研究对基因编辑的安全性和有效性进行了一系列优化。首次探索造血干细胞移植在人体内进行基因编辑的可行性和安全性。这对促进基因编辑技术在治疗各种疾病中的临床研究具有重要的参考价值和临床意义。\r

\r 北京及相关国家基金支持的项目 \r

\r 同时，北京青年报记者了解到，对成人造血干细胞的基因编辑仅限于造血干细胞和分化产生的血细胞，不会影响其他组织器官和生殖系统。以CRISPR为代表的基因编辑技术在疾病治疗方面具有巨大的应用潜力，有望为艾滋病、镰状贫血、血友病、β-地中海贫血等血液系统相关疾病的治疗带来新的曙光。研究小组表示，在未来的研究中，基因编辑的效率将进一步提高，移植方案将得到优化，这有望加速基因编辑造血干细胞移植技术向临床疾病治疗的转化。\r

\r 据报道，这项工作得到了北京市科委和国家天然仿生药物重点实验室的大力支持。北京大学邓鸿魁教授、解放军总医院第五医学中心胡琛教授和北京佑安医院吴昊教授是本文的共同作者。徐磊博士、王军博士、博士生刘玉林和谢傅亮是论文的第一作者。北京大学的李成教授和博士生王龙腾为这项研究做出了重要贡献。胡琛教授是造血干细胞移植领域的领军人物，在这项研究中发挥着关键作用。然而，胡琛教授于2019年7月24日因病去世，没有看到该论文的发表，这令人遗憾。\r