国际器官捐献委员会_将猪器官移植到猴子身上,很快移植到人身上|独家专访

唐僧想做器官移植。他打算使用两个高兄弟猪的器官,但是专家担心如果两个高兄弟的器官直接移植到唐僧体内会有免疫排斥,所以他们建议先用高兄弟的猴子来测试。

本文将讲述一个关于猪和猴子为人类生命和健康做出牺牲的真实科学研究的故事,该研究也使用了最先进的生物技术:CRISPR基因编辑器。

国际器官捐献委员会

照片/唐僧将接受器官移植。老大哥和二哥会牺牲自己。

据麻省理工学院科技评论(MIT Science and Technology Review)报道,基因编辑初创企业eGenesis目前正在猴子身上测试猪的器官,以验证它们对人类是否安全,并最终帮助解决人类器官移植面临的严重器官短缺问题。

故障预测

据不完全统计,全世界每年约有200万人需要器官移植,但器官捐赠的数量远远低于需求。中国面临的形势更加严峻。目前,每年约有30万人因终末期器官衰竭而需要移植。不到2万人有机会接受器官移植,供求比为1:15。

器官捐赠者远远不能满足需求。几十年来,科学家一直期待猪能提供可移植的肾脏、心脏和肺。

相比之下,猪比灵长类更适合作为器官移植供体。猪繁殖快,易于饲养,大大降低了科研成本。更重要的是,猪的器官在解剖学和生理学上非常接近人类。因此,选择猪作为异种移植供体已成为国际共识。尽管灵长类动物更接近人类,但它们每个胎儿的婴儿更少,成熟期也更长,不能满足大量的科学研究和移植需求。

2017年,哈佛大学遗传学家乔治·丘奇(GeorgeChurch)教授预测,经过基因编辑的猪器官将在2年甚至1年内移植到人类体内。他创立的埃亨尼斯公司正在实施这个雄心勃勃的计划。他们编辑了猪的CRISPR基因,这可以避免器官移植后的免疫排斥。

乔治·丘奇(GeorgeChurch)是美国著名学者,美国科学院和工程院院士,现代生物学领域最重要的意见领袖之一。

两年的期限到了。结果如何呢?

教会说,“我错了”。

他太乐观了。迄今为止,他们还没有在这方面进行任何人体试验。然而,最新的进展是波士顿的马萨诸塞州总医院正在将猪器官移植到猴子身上,以验证实验的安全性。该研究由该医院器官移植部主任詹姆斯·马克曼(JamesMarkmann)领导,他是埃亨尼斯科学咨询委员会的成员。

马克曼说,目前的猴子测试是必要的一步,因为在大型动物的安全性得到验证之前,它不能直接应用于人类。

猪的哪些器官和它们用于研究的猴子还没有被公开。唯一的确认是他们已经使用基因来编辑猪的器官。

国际器官捐献委员会

异种移植的挑战

异种移植,即跨物种器官移植,将细胞、组织或器官从一个物种移植到另一个物种。

2017年9月,乔治·丘奇(GeorgeChurch)和杨鲁涵(Yang Luhan)的团队在《科学》杂志上公布了他们的研究结果。他们利用CRISPR基因编辑技术培育了世界上第一批对器官移植“无毒”的生猪,声称解决了用于人类移植的猪器官含有内源性逆转录病毒的问题。这也是当时成功出生的对CRISPR基因进行最多修饰的动物。

然而,据解放军器官移植研究所所长空窦克峰介绍,军医大学第一附属医院肝胆外科主任医师、世界卫生组织异种移植临床研究标准化委员会专家王伟、中南大学湘雅三医院放射科主任、南京医科大学杰出教授戴一凡对此持有不同看法,认为此项研究没有必要。对此,DeepTech问乔治·丘奇和杨·卢汉。截至发表之时,尚未收到任何答复。

其他研究小组也取得了很大进展。国家健康研究所的研究人员将猪心植入狒狒体内长达两年。2018年12月5日,《自然》杂志发表了德国慕尼黑沃尔特·伦德尔实验医学中心的一个团队的研究。他们成功地将转基因猪心移植到狒狒体内,狒狒的寿命最长为6个月。

这两项研究使用了雷维科尔(Revivicor)生产的转基因猪,经过多次基因改造后,可以使猪的器官人性化,从而避免人类免疫排斥、血凝块和其他免疫攻击。

国际心肺移植学会在2000年提出,一旦60%的灵长类动物在接受猪心移植后能够存活3个月,在此期间至少有10只动物能够存活,并且有迹象表明存活期可以延长,可以考虑进行人类临床试验。

猪器官的人体试验似乎正在筹划中。伯明翰阿拉巴马大学器官移植系主任德维尼克霍夫(DevinEckhoff)表示,人们渴望尝试。

可以预测,随着两个哥哥和大哥哥的牺牲,异种移植的“真经”即将问世。

体外心脏需要供血和供氧。

采访/戴一凡:异种移植即将临床

DeepTech:哈佛大学的乔治·丘奇(GeorgeChurch)在2017年预测,他们将在一两年内将猪的器官移植给人类。最近的报道说他承认自己错了。他们转向对狒狒进行猪器官移植的研究。乔治·丘奇为什么会犯这个错误?科学界以前盲目乐观吗?

戴一凡:他错的原因是他的研究原本不在异种移植领域,他对这个领域了解不够。他不知道有必要达到美国食品和药物管理局规定的一些硬性目标来进行人体临床试验。

首先,我们必须在狒狒异种移植上取得理想的结果。美国食品和药物管理局要求60%-80%的移植异种器官在狒狒中具有正常功能,并在临床可接受的免疫抑制条件下存活半年以上。只有达到这些标准,临床应用才能开始。

临床应用的第二个要求是,用作异种器官供体的转基因猪必须在没有指定病原体的超洁净环境中繁殖两代以上。必须定期检测美国食品和药物管理局指定的病原体。只有指定病原体为阴性的猪才能用作供体。

一般来说,培育一代猪需要一年的时间,也就是说,在DPF环境中饲养的猪只能作为供体使用至少一年。乔治·丘奇做出这些预测时,他既没有理想的猪作为异种器官捐赠者,也没有美国食品和药物管理局规定的DPF设施。因此,如果他知道这些细节,他不会随便说他可以在一两年内完成,而是会说至少需要4到5年。

DeepTech:许多研究团队把希望寄托在非人灵长类上。如果将猪的器官移植到非人灵长类动物身上是成功的,那将离人类临床实践更近一步。你认为这个阶段会持续多久?

戴一凡:在过去的10年里,对各种转基因猪的非人灵长类动物进行了实验,最近的结果非常好。心脏原位异种移植存活了近200天,肾脏异种移植存活了一年多,胰岛异种移植在猴体内有400天的功能。理论上,有适合临床试验的供体猪。目前,需要做的是建立DPF设施,并向美国食品和药物管理局申报临床试验。

异种移植在中国也进展迅速。我们目前正在进行的科技部重点研发项目中获得的供体猪已经获得了上述类似的良好结果,可以立即在非人灵长类动物身上进行试验。如果2018年8月非洲猪瘟疫情没有影响我们在猪克隆方面的进展,我们本可以更快地做到这一点。

DeepTech:目前美国食品和药物管理局和中国SFDA对异种移植的态度是什么?

戴一凡:美国食品和药物管理局应尽快批准异种肾脏或心脏的临床应用。如果美国已经批准,SFDA在中国的批准将容易得多。与国外相比,中国在这方面的研究还有两三年的时间。

DeepTech:最近的报道提到狒狒的测试结果不太一致。有些狒狒表现良好,有些很快死亡。这会影响研究进展吗?

戴一凡:不同基因修饰和不同器官的结果完全不同,不同团队进行的移植实验结果也完全不同。

例如,如果你想做原位心脏移植,手术技巧非常重要。美国的NIH团队可以使异位异种心脏移植存活900天以上,但是原位心脏移植的存活时间非常短,因为原位心脏移植需要非常高质量的手术和术后护理。然而,一个德国小组获得的结果是,同一个供体猪在狒狒体内进行了近200天的原位心脏移植,因为它们具有出色的心脏移植手术技巧和丰富的术后护理经验。

与心脏的恶劣条件相比,异种肾移植的要求不高,所以不同实验室的结果相对一致。相比之下,胰岛的异种移植更容易,因为它是一个细胞团,并且比全器官移植更容易,因为它不需要考虑像器官移植这样的血管破坏引起的排斥。

DeepTech:美国乔治·丘奇(GeorgeChurch)团队通过基因编辑去除猪体内的内源性病毒,但是缺失问题会造成不利影响吗?毕竟,一些研究同时引入了几十种突变,错过的概率会增加。

戴一凡:在过去的20年里,异种移植领域已经达成共识。猪器官中的内源性逆转录病毒是无害的,因此很少有人在异种移植领域进行这种研究。美国食品和药物管理局从未规定这种内源性逆转录病毒在临床使用前必须清除。他们只要求接受异种移植的所有患者的生物样本应保存50年。本规定主要是为了检测这些样品,以防将来发现未知病原体。许多国际实验室的大量实验证明,这些病毒不会给人类带来问题。他们检查了数百名接受过猪细胞和组织的病人,但没有发现这些病毒。

不久前,乔治·丘奇(GeorgeChurch)的团队获得了消灭病毒的猪,但这些猪的克隆效率和失手概率需要进一步验证。

迪普科技(DeepTech):之前采访时,你提到中南大学湘雅三医院的王伟教授已经为患者做了几次胰岛移植。为什么猪胰岛移植实现得更快?

戴一凡:湘雅第三医院王伟教授在长沙建了一个超净的小猪圈。不幸的是,他们没有培育出最理想的转基因猪作为胰岛供体,而是使用了野生型猪。他们没有申请在SFDA进行临床试验,但申请了卫生部对三种医疗技术的许可。卫生部同意进行10项探索性临床试验。这些测试现在应该已经完成了,预计他们将公布相关结果。如果他们的超净猪舍能培育出理想的转基因猪,胰岛异种移植就能很快在临床上进行。

DeepTech:香港大学今年宣布,从猪身上获得扩大的潜在干细胞是一个新的方向。干细胞移植比培养猪器官快吗?

戴一凡:我认为无论在哪个领域,只要有好的效果,就可以在临床实践中使用。我没有说哪种技术必然更好。目前,干细胞分化为胰岛移植似乎相对容易实现,但培养完整的功能器官仍然相对困难。

DeepTech:你提到了另一个方向,利用人类干细胞在猪身上构建人性化的肝脏或肺。

戴一凡:几年前,我们和乔治·丘奇一样乐观。因为我们已经有了肺和肾有缺陷的猪,唯一要做的就是找到理想的人类干细胞,让它们在猪体内生长人类肺和肾。然而,过去几年的反复测试发现事情远没有我们想象的那么简单。主要原因是人类干细胞和猪胚胎之间的不匹配。人类细胞和猪细胞不能很好地相互作用,很难生存或发挥其应有的作用。因此,这仍然是一个相对复杂的问题,需要更深入和详细的研究来克服。

DeepTech:目前,你认为猪器官异种移植、人源化器官和干细胞哪个方向更乐观?

戴一凡:最理想的当然是由患者自身诱导多能干细胞制成的人源化器官,我们称之为“个人定制”。然而,在这个方向上仍有许多未解决的问题,因此使用转基因猪作为供体更为现实。

戴一凡现任南京医科大学杰出教授和江苏省异种移植重点实验室主任。戴一凡教授主要从事转基因大型动物和异种移植的研究,建立转基因克隆猪作为异种移植供体,以解决目前器官供体严重短缺的问题。研究结果分别发表在《科学》和《自然》系列杂志上,分别进入《发现》杂志2002年和2006年的100大科学新闻。2002年,他在器官移植领域获得藤泽青年科学家奖。

-结束--

参考

http://www . technology review . com/s/613666/crispr-pig-organizations-be-implemented-in-monkey-to-see-if-their-safe-for-human/

大家都在看

相关专题