张令强/郑敏/崔春萍团队揭示新的缺氧信号调控机制及其在肝细胞癌转移中的作用
责编丨迦溆
氧是机体能量代谢和生物合成的重要底物，是维持细胞功能和生命存活不可或缺的因素。在一定氧分压范围内，细胞能够感知并通过调节机体的能量代谢适应低氧环境。美国科学家William G. Kaelin、Gregg L. Semenza以及英国科学家Sir Peter J. Ratcliffe因揭示细胞感知和适应氧分压变化的分子机制获得了2019年诺贝尔生理或医学奖（详见BioArt报道：深度梳理丨详解氧感知通路的研究历程——致2019年诺贝尔生理或医学奖）。
缺氧诱导因子α（Hypoxia inducible factor-α，HIF-α，包括HIF-1α和HIF-2α）被认为是机体感知和适应缺氧环境的最重要的调节因子。常氧条件下，HIF-α在脯氨酸羟基转移酶（prolyl hydroxylase domain，PHDs）作用下被羟基化，随后泛素连接酶pVHL识别并泛素化羟基化的HIF-α，促使其经泛素-蛋白酶体途径降解。而在缺氧环境下，HIF-α的泛素化受到抑制，蛋白稳定性增加，积累的HIF-α与细胞核内的HIF-1β形成异源二聚体，启动一系列与糖脂代谢、血管发生、细胞存活等相关靶基因的转录，通过增加氧运输，减少氧消耗，使细胞在低氧条件下正常存活。
HIF信号被认为与肝细胞癌的发生发展密切相关，HIF-1α和HIF-2α在肝癌组织中表达水平上调，且与肿瘤转移和病人预后差密切相关。VHL作为HIF-α的泛素连接酶，是Cul2-ElonginB/C-VHL（CBCVHL）泛素连接酶复合体的底物识别亚基。VHL被证实是重要的抑癌蛋白，在肾癌等多种恶性肿瘤中发生缺失或突变，但在肝细胞癌中，很少发现VHL的突变，那么其调控的机制是怎样的呢？近日，军事医学研究院张令强研究员、崔春萍研究员和浙江大学医学院第一附属医院的郑敏教授合作（博士研究生刘新鑫，张晓莉和彭志强是文章的共同第一作者）在Advanced Science杂志上发表文章Deubiquitylase OTUD6B Governs pVHL Stability in an Enzyme‐Independent Manner and Suppresses Hepatocellular Carcinoma Metastasis，发现去泛素化酶OTUD6B能够抑制pVHL的泛素化降解，负调控HIF信号，进而抑制肝细胞癌的转移。
OTUD6B是迄今为止报道的第一个能够抑制pVHL泛素化的去泛素化酶。更有意思的是，他们发现OTUD6B对pVHL的去泛素化调控不依赖于其酶活性，而是通过与pVHL相互作用，增强CBCVHL泛素连接酶复合体的稳定性，减少WSB1和UCP对pVHL的泛素化降解实现的。这为理解OTU亚家族去泛素化酶和Cullin-RING型泛素连接酶的作用机制提供了新的认识。此外，他们还发现，OTUD6B作为HIF的靶基因，能够感应细胞内氧的变化，在缺氧条件下被快速诱导上调，并发挥其生理功能。
值得一提的是，哈佛大学魏文毅教授等在Protein Cell杂志发表评述文章，指出该研究揭示了抑癌蛋白pVHL稳定性调控的新机制，为肝细胞癌的临床治疗提供了新的策略。同时，他们也认为该研究揭开了人们对OTU家族去泛素化酶作用机制的新的认识，对OTUD6B N端结构的解析及OTUD6B基因敲除小鼠表型的研究，将有助于进一步认识OTU家族去泛素化酶的特性。
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