NLG-919是有效的IDO抑制剂

NLG-919(GDC-0919; Navoximod) 是一种有效的 IDO (indoleamine-(2,3)-dioxygenase) 抑制剂,Ki/EC50 分别为 7 nM/75 nM。

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NLG-919的生物活性

体外

在同种异体混合淋巴细胞反应(MLR)反应中使用表达IDO的人单核细胞来源的树突细胞(DC),Navoximod(NLG919)有效阻断IDO诱导的T细胞抑制并恢复强烈的T细胞应答,ED50 = 80 nM。 类似地,使用来自肿瘤引流淋巴结的表达IDO的小鼠DC,Navoximod在体外消除IDO诱导的抗原特异性T细胞(OT-I)的抑制,ED50 = 120nM。 Navoximod以浓度依赖性方式抑制IDO活性,EC50为0.95μM。与游离Navoximod相比,PEG2k-Fmoc-NLG(L)在抑制IDO方面活性较低(EC50为3.4μM),而PEG2k-Fmoc-NLG(S)活性最低(EC50>10μM)。与从BALB / c小鼠分离的脾细胞共培养IDO +肿瘤细胞导致T细胞增殖的显着抑制。当用Navoximod处理混合细胞时,这种抑制作用显着减弱。PEG2k-Fmoc-NLG(L)在逆转肿瘤细胞的抑制作用方面也具有活性,尽管其效力略低于Navoximod。

体内

VNavoximod(NLG919)具有口服生物利用度(F> 70%); 并具有良好的药代动力学和毒性特征。 在小鼠中,单次口服给予Navoximod可使血浆和组织Kyn的浓度降低约50%。在体内,在携带大量建立的B16F10肿瘤的小鼠中,施用Navoximod显着增强了幼稚,静息pmel-1细胞对IFA中同源hgp100肽加CpG-1826疫苗接种的抗肿瘤反应。在这种严格建立的肿瘤模型中,Navoximod plus pmel-1 /疫苗在接种后4天内产生肿瘤大小的显着崩溃(与不接受Navoximod单独接受pmel-1 /疫苗的对照动物相比,肿瘤体积减少约95%)。与替莫唑胺(TMZ)+放射治疗(RT)联合使用时,Navoximod和1-甲基-D-色氨酸(D-1MT,吲哚莫德)相对于仅用TMZ + RT治疗的小鼠,可提高生存率

NLG919溶剂和溶解度

体内:

1、逐个添加每种溶剂:10%DMSO 》40%PEG300 》5%Tween-80 》45%盐水

溶解度:≥3mg / mL(9.48 mM); 明确解决方案

2、逐个加入每种溶剂:10%DMSO 》90%玉米油

溶解度:≥3mg / mL(9.48 mM); 明确解决方案

3、逐个添加每种溶剂:10%DMSO 》90%(20%SBE-β-CD在盐水中)

溶解度:≥3mg / mL(9.48 mM); 明确解决方案

NLG919的实验参考方法

细胞分析

通过体外IDO测定法测试PEG2k-Fmoc-NLG的IDO抑制作用。 简言之,将HeLa细胞以每孔5000个细胞的细胞密度接种在96孔板中并使其生长过夜。然后将重组人IFN-γ加入每个孔中,终浓度为50ng / mL。 同时,向细胞中加入各种浓度的PEG2k-Fmoc-NLG(L),PEG2k-Fmoc-NLG(S)或Navoximod(NLG919)(50nM-20μM)。 孵育48小时后,将每孔150μL上清液转移到新的96孔板中。 向每个孔中加入75μL30%三氯乙酸,并将混合物在50℃温育30分钟以将N-甲酰基犬尿氨酸水解成犬尿氨酸。 对于比色测定,将上清液转移到新的96孔板中,与等体积的Ehrlich试剂(2%对二甲氨基 - 苯甲醛w / v在冰醋酸中)混合,并在室温下孵育10分钟。 通过读板器在490nm处测量反应产物。

MCE尚未独立确认这些方法的准确性。 它们仅供参考。

Animal Administration

小鼠

用4%异氟烷麻醉小鼠,并用氧气中的2%异氟烷维持麻醉的手术平面。 将小鼠固定在立体定位框架中用于肿瘤植入。 简言之,将头骨剃毛并用0.5cm皮肤切口暴露。 使用防腐技术,将105个GL261细胞(悬浮在3μLRPMI-1640中)注射到右侧前囟的下列坐标(前后,-2 mm;中侧,2 mm;背腹侧) ,3毫米)。 该放置可再现地在后外侧右额叶的副皮质区域中产生肿瘤生长。 携带肿瘤的小鼠用饮用水中口服DL-1MT(2 mg / mL D-1MT与2 mg / mL L-1MT混合),饮用水中D-1MT(4 mg / mL),Navoximod( 饮用水,腹膜内环磷酰胺,腹膜内替莫唑胺和/或全身辐射(来自137Cs源500 cGy)的6 mg / mL),详见图例。 每天观察小鼠,当它们生病或濒临死亡时处死。

MCE尚未独立确认这些方法的准确性。 它们仅供参考。

本文参考来源:http://www.medchemexpress.cn/Navoximod.html

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