自然和CDK12调节DNA修复基因的机制:通过抑制内含子的多聚腺苷酸化，或可用作HR相关肿瘤的生物靶标和医用爆炸材料。

今天是2018年12月7日< br>

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医师:DNA修复基因问题的另一个进展

2年12月7日018/医师eMedClub/ -减毒同源重组(HR)介导的修复突变促进肿瘤的发生，并使细胞对导致复制叉塌陷的化学试剂敏感。这种表型被称为“BRCAness”乳腺癌肿瘤是由22个基因的功能缺失突变引起的在这些基因中，除一个(CDK12)外，所有基因都直接参与了心率修复途径。

CDK 12的缺失导致RNAPII延伸动力学的改变，并且RNAPII-CTD Ser2的磷酸化减少。

b，总RNAPII密度从TSS到末端多聚腺苷酸化位点的元基因谱

c，第一个稳定核小体上游和下游1kb的总RNAPII元基因密度

d，RNAPII CTD Ser2p元基因密度

HR基因对CDK12缺失高度敏感，在CDK12功能缺失突变型人类肿瘤中IPAs上调

a，CDK12敏感性指数分布的所有表达基因至少有一个IPA位点(红色圆圈代表CDK12敏感的HR基因)

b，核密度图显示表达基因中每个基因的IPA位点分布(CDK12敏感的HR基因为橙色条，从左至右为:Bap1、Atr、Fancl、Wrn、Brca1、Brca2、Fancm、Brip1、Fancd2、Fanci、Blm、Fanca、Atm)

c，表达基因的CDK12敏感性指数按基因的IPA数分组(红色圆圈，CDK12敏感的HR基因)

f，在来自tcga(癌症基因组图谱)的自动柜员机中的核糖核酸序列读取密度，肿瘤具有确定的突变状态。

简单地意味着CDK12被删除，导致CDK12敏感的HR基因的多聚腺苷酸化；此外，这些基因功能缺失导致了心率相关肿瘤的产生。

预测和验证的CDK12功能丧失(LOF)点突变和缺失已在前列腺和卵巢肿瘤中反复发现，来自卵巢和前列腺癌患者肿瘤的核糖核酸测序数据也支持这些发现。然而，CDK12缺失和IPA差异可能是乳腺癌靶向治疗的有效生物标志物和靶点。参考

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1。《上帝、约翰和阿什沃斯》重访。纳特。癌症修订版16，110–120(2016)。

2。Bartkowiak，b .等. CDK12是一种转录延伸相关的CTD激酶，是酵母Ctk1的后生动物直向同源物。基因开发。24，2303–2316(2010)。

3。布拉塞克等。细胞周期蛋白K/CDK12复合物通过调节DNA损伤反应基因的表达来维持基因组的稳定性。基因开发。25，2158–2172(2011)。

4。张，等.共价靶向远端半胱氨酸残基开发CDK12和CDK13抑制剂.纳特。化学。生物。12，876–884(2016)。

5。卵巢癌CDK12突变通过CDK12/ CycK复合物的不充分形成和功能来错误调节DNA修复基因的表达。核酸第43，2575-2589号决议(2015)。

6。在BRCA野生型和突变型三阴性乳腺癌模型中，CDK12抑制从头逆转并获得PARP抑制剂抗性。细胞报告17，2367–2381(2016)。

7。伊尼格斯、EWS/FLI等人在尤因肉瘤中赋予肿瘤细胞对CDK12抑制的合成致死性。癌细胞33，202–216。E6 (2018)。

8 . https://sci-hub . tw/https://doi . org/10.1038/s 141586-018-0758-y

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