Nat Comm | yi组揭示了代谢酶PGK1糖基化修饰的促癌机制。

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快速生长的细胞，包括大多数癌细胞，更喜欢糖酵解来产生乳酸，而不是线粒体氧化磷酸化来获得三磷酸腺苷能量，这种现象称为沃伯格效应沃伯格效应可以从三个方面促进癌细胞的增殖:1)糖酵解可以快速提供三磷酸腺苷；对于细胞；2)糖酵解中间代谢产物可用作合成其他生物大分子的前体；3)糖酵解可以降低细胞中自由基的浓度并维持氧化还原平衡[1，2]然而，癌细胞如何通过调节葡萄糖代谢来促进其恶性增殖的分子机制仍不清楚在糖酵解途径中，约2-5%的葡萄糖通过支链己糖胺途径(HBP)生成UDP-乙酰葡糖胺(UDP-GlcNAc)，用于对蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基进行糖基化修饰(O-GlcNAc)糖基化修饰广泛存在于细胞质、线粒体和细胞核中的蛋白质上，是一种动态可逆的蛋白质修饰[3]以往的研究表明，O-GlcNAc糖基化在许多不同类型的肿瘤中具有异常高的表达，并在癌细胞的恶性增殖中发挥重要作用。然而，原因和相关的分子机制还没有完全揭示[4]2020年1月7日，浙江大学生命科学学院文怡课题组在《自然通讯》杂志上发表了题为“葡萄糖苷激酶1协同糖酵解和TCA循环的O-葡萄糖苷酰化促进肿瘤生长”的在线研究论文，揭示了葡萄糖苷激酶1这一关键糖酵解代谢酶通过调节功能促进肿瘤生长的分子机制。

磷酸甘油酸激酶1 (PGK1)是糖酵解途径中的关键代谢酶。它催化1，3-二磷酸甘油酯(1，3-BPG)转化为3-磷酸甘油酯(3-PG)，并在糖酵解途径中产生第一个三磷酸腺苷前列腺素K1在各种癌细胞中高度表达。最近的研究表明，前列腺素K1与肿瘤的发生和发展密切相关。PGK1在多个位点经历磷酸化和乙酰化，线粒体和细胞核的易位在特定条件下发生，这直接或间接增强糖酵解活性并促进癌细胞的增殖和生长[5-9]然而，PGK1是否具有糖基化作用还有待证实。此外，糖基化功能至今还没有报道。研究首次发现，前列腺素K1基因被敲除后，结肠癌细胞的糖酵解能力明显减弱，导致细胞增殖和致瘤性受到抑制，表明前列腺素K1对结肠癌的必要性。后来，研究人员通过化学和生物方法证实了前列腺素K1具有O-GlcNAc糖基化修饰。此外，通过高分辨率质谱结合点突变的生化方法鉴定了PGK1上的关键糖修饰位点T255，证实了该位点的糖基化能显著增强PGK1的代谢酶活性。同时，研究人员发现T255位点的糖基化也能诱导PGK1的线粒体易位。PGK1作为线粒体中的蛋白激酶，磷酸化丙酮酸脱氢酶激酶1(PDHK1)，从而抑制TCA循环。进一步发现T255的糖基化独立于先前报道的通过S203磷酸化诱导的PGK1的线粒体易位。T255的糖基化促进了PGK1和线粒体膜蛋白TOM20之间的相互作用，这不受S203位点磷酸化的影响靶向代谢组学实验也证实，前列腺素K1糖基化促进糖酵解途径和丝氨酸合成途径，同时抑制TCA循环代谢。小鼠成瘤实验和临床样本分析也进一步证实了PGK1的糖基化修饰对结肠癌生长的促进作用。综上所述，本研究揭示了PGK1 O-GlcNAc糖基化修饰的两个功能:1)糖基化修饰上调PGK1代谢酶活性并增强糖酵解；2)糖基化修饰诱导PGK1的线粒体易位，从而抑制TCA循环代谢这两种功能的叠加可以增强癌细胞的沃伯格效应，从而促进肿瘤生长。据报道，本文的通信作者是浙江大学生命科学学院的文艺教授，教授课题组的博士生聂浩是本文的第一作者。

原始链接:制版人:肖仙子

参考

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