专家分泌:基于DNA损伤反应和基因缺陷修复的膀胱癌精确治疗

基因修复


1期:患者DDR缺陷相关基因突变的鉴定在膀胱癌治疗中起着关键作用|


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|约70%的患者为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC),其余20-40%为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)或进行性膀胱癌,或治疗后进展的非肌层浸润性膀胱癌。这些患者中的大多数最终会发展成转移性膀胱癌。

尿路上皮癌常伴有复杂的基因改变,如体细胞基因水平的DNA损伤反应和修复缺陷DDR基因突变可能导致肿瘤突变负荷增加、肿瘤淋巴细胞浸润增加、对含铂化疗反应性增加以及晚期膀胱癌生存期延长。因此,识别膀胱癌患者DDR缺陷相关基因突变对治疗有很强的指导作用。以往的一系列研究从以下几个方面进行了探索:

1)MIBC患者新辅助化疗疗效的预测;2)联合应用PD1/PD1治疗转移性MIBC患者的疗效预后


1。DDR缺陷患者对含铂新辅助化疗更敏感

| Plimack等人在1992 015年的研究结果显示,MIBC患者在接受术前新辅助化疗(AMVAC/DDGC)后,DDR相关基因——自动柜员机、RB1和FANCC基因发生改变,可获得更高的疾病缓解率(包括缓解率和降低至≤pT1pN0cM0)、全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸上述三个基因中至少一个基因的突变对预测新辅助化疗疗效的敏感性为100%,特异性为87%。

研究选择了34名可用于NCT01031420研究(AMVAC)分析的患者作为研究组,24名可用于NCT01611662研究(DDGC)分析的患者作为研究验证组。研究发现,在研究中心接受化疗的13/15(87%)名患者都至少有上述三种基因突变中的一种。然而,在对治疗无反应的患者中不存在上述突变。同样,在验证组中,7/11 (64%)名患者至少有上述三种基因突变之一,2/13(15%)名对治疗无反应的患者没有任何上述突变(p=0.033)

在急性肠系膜上静脉曲张患者中,ATM/RB1/FANCC基因突变可预测更好的全氟辛烷磺酸(p=0.0085)和更好的操作系统(p = 0.007);在验证集中,也有改善全氟辛烷磺酸(p=0.01018)和操作系统(p=0.0545)的趋势。

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2。患有转移性尿路上皮肿瘤并伴有DDR缺陷的患者接受免疫检查点抑制剂(CPI)的治疗效果更好。

是由两个人(包括MSKCC中心的Teo)对化疗后进展的转移性MIBC患者进行研究后发现的。患有DDR基因有害突变的患者在CPI后有较高的ORR (78.6%对35.1%),这是一个独立的预测因子。DDR基因突变的存在可以改善慢性阻塞性肺疾病患者的全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸

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galsky等人3在临床第二阶段单臂研究中,用气相色谱*2个周期治疗转移性尿路上皮肿瘤的患者,然后用气相色谱+IPi*4个周期治疗。该研究包括36名患者,其中58%有内脏转移。他们都没有接受过化疗。28名患者对肿瘤组织的所有外显子进行了测序结果表明,总有效率为69%,1年生存率为61%进一步分析显示,经过2个周期的气相色谱化疗后,患者循环免疫细胞的组成没有变化。加入Ipi后CD4细胞明显扩增,这与肿瘤预后有关。躯体DDR有害突变的存在与较高的ORR显著相关。

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综上所述,DDR基因突变检测可以更好地预测我们对MIBC患者进行全身治疗的疗效,从而开创了一个精确治疗膀胱癌的医学时代,根据患者个体基因特征选择治疗方法


-参考

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